Genaktivität schwankt über die Zeit stärker als gedacht

Zeitliche Schwankungen der Genexpression sind keine Ausnahme, sondern ein grundlegendes Merkmal menschlicher Biologie, wie eine neue Studie offenbart. Das könnte Konsequenzen für die Entwicklung und Anwendung medizinischer Biomarker haben.

Forschende des Exzellenzclusters Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen (PMI) an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU), der KU Leuven und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Bonn haben für ihre Studie 333 Personen aus Flandern über sechs Monate jeweils dreimal Blut abgenommen und anhand dieser Proben die Aktivität von rund 14.000 Genen bestimmt. Das Ergebnis: Für 85 Prozent der untersuchten Gene schwankt die Aktivität innerhalb einer Person über die Zeit stärker als zwischen verschiedenen Menschen.

Die Ergebnisse bestätigten sich in zwei unabhängigen Datensätzen: einer britischen Zwillingsstudie, die dazu beitrug, genetische von umweltbedingten Einflüssen zu unterscheiden, und einer Querschnittsstudie des DZNE in Bonn mit 3.480 Teilnehmenden. Veröffentlicht haben die Forschenden ihre Daten nun in der Fachzeitschrift „Nature Communications“.

Jahres- und Tageszeit als biologischer Faktor

„Wenn wir Blutproben vergleichen, denken wir meistens in Kategorien: krank versus gesund, dieser Mensch versus jener“, erklärt Prof. Philip Rosenstiel vom Institut für Klinische Molekularbiologie (IKMB), einer der leitenden Autoren der Studie. „Was wir hier sehen, ist, dass der größte biologische Abstand oft nicht zwischen zwei Menschen liegt, sondern zwischen ein und derselben Person zu verschiedenen Zeitpunkten.“

Die zeitlichen Veränderungen der Genaktivität werden von mehreren Faktoren beeinflusst. Die Jahreszeit spielt eine erhebliche Rolle – die Forschenden identifizierten mehr als 4.000 Gene, die ihre Aktivität systematisch zwischen Winter und Sommer verschieben. In den kälteren Monaten dominieren Immunsignale; mit dem Sommer rücken Gene der inneren Uhr in den Vordergrund, die Schlaf, Stoffwechsel und Hormonhaushalt regulieren. Auch die Tageszeit spielt eine Rolle, ebenso kleinere Infektionen, die sich nicht einmal als Krankheit bemerkbar machen.

Auch das alternative Spleißen wirkt sich, wenn auch subtil, auf die Genexpression aus. Diese Ebene der Variation, so die Autorinnen und Autoren, wurde in der medizinischen Forschung bislang jedoch kaum berücksichtigt.

„Das Ausmaß der saisonalen Verschiebungen hat uns wirklich überrascht“, sagt Franziska Kimmig, eine der Erstautorinnen. „Mehr als 4.000 Gene verändern ihr Aktivitätsmuster zwischen Winter und Sommer. Eine Blutabnahme im Januar und eine im Juli erfassen biologisch unterschiedliche Zustände desselben Menschen.“

Immunologischer Fingerabdruck: Stabil und individuell

Rund 15 Prozent der Gene – vor allem solche, die mit T- und B-Zellen zusammenhängen – bleiben innerhalb einer Person über die Zeit bemerkenswert stabil. Diese Gene unterscheiden sich dafür stark zwischen verschiedenen Menschen. Sie bilden so etwas wie eine molekulare Persönlichkeit, die trotz aller zeitlichen Variation erhalten bleibt.

„Jeder Mensch trägt offenbar eine Art immunologischen Fingerabdruck in sich, stabil über die Zeit, unverwechselbar von Person zu Person. Genau das ist die Grundlage, auf der Präzisionsmedizin aufbauen kann: nicht der Durchschnittspatient, sondern das individuelle Immunprofil“, so Prof. Stefan Schreiber, Sprecher des Exzellenzclusters PMI und Direktor der Klinik für Innere Medizin I am UKSH Kiel.

Geschlecht beeinflusst zeitlichen Verlauf der Genexpression

Auch zwischen Frauen und Männern zeigt die Studie bemerkenswerte Unterschiede – nicht nur darin, welche Gene aktiv sind, sondern wie stabil diese Aktivität über die Zeit ist. Frauen weisen insgesamt mehr zeitliche Schwankung in der Genexpression auf als Männer. Nach der Menopause nimmt diese Schwankung zwar teilweise ab, bei einem Großteil der Gene aber bleibt sie erhöht. Der Menstruationszyklus erklärt den Unterschied also nur zum Teil.

„Dass Frauen generell mehr zeitliche Schwankung zeigen als Männer, hatten wir erwartet – und den Menstruationszyklus als Erklärung im Blick. Was uns überrascht hat: Auch nach der Menopause bleibt ein Großteil dieser erhöhten Variabilität bestehen. Das bedeutet, dass wir die Ursachen noch nicht vollständig verstehen“, erklärt Dr. Neha Mishra, Co-Erstautorin der Studie.

Männer hingegen sind als Individuen über die Zeit stabiler, unterscheiden sich dafür aber stärker untereinander. Ein weiterer Grund, warum es problematisch ist, dass viele klinische Studien lange Zeit überwiegend an männlichen Probanden durchgeführt und die Ergebnisse auf Frauen übertragen wurden. Die Studie liefert nun erstmals systematische Daten dafür, dass sich Genexpressionsprofile bei Männern und Frauen fundamental anders über die Zeit verhalten. Die höhere zeitliche Variabilität könnte dazu führen, dass Biomarker bei Frauen anders interpretiert oder zeitlich differenzierter erhoben werden müssen.

Zeit zum Umdenken

Die Konsequenzen dieser Befunde sind weitreichend. Viele klinische Studien nehmen Blut nur einmal ab und schließen daraus auf den Gesundheitszustand. Die aktuellen Ergebnisse zeigen, dass dabei ein erheblicher Teil der Variation, die als krankheitsassoziiert interpretiert wird, schlicht physiologisches Rauschen sein könnte. Besonders betroffen: Biomarkerstudien zu Herzerkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Entzündungskrankheiten wie chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.

„Das bedeutet nicht, dass bisherige Forschung falsch ist“, betont Prof. Jeroen Raes von der KU Leuven und VIB, Leiter des flämischen Darmflora-Projekts, der Kohorte, aus der die Proben für diese Studie stammten. „Aber es bedeutet, dass wir bei der Entwicklung von Blutbiomarkern die zeitliche Dimension viel ernster nehmen müssen – und Geschlecht, Jahreszeit und Tageszeit der Blutabnahme konsequent berücksichtigen sollten.“

Es ist also weniger eine Frage der Technologie als der Denkgewohnheit: Mehrfachmessungen statt Einmalabnahmen sowie Studiendesigns, die Geschlecht, Tages- und Jahreszeit der Blutabnahme systematisch berücksichtigen. Die Ergebnisse sprechen dafür, zeitliche Variation künftig nicht als Störgröße, sondern als biologischen Einflussfaktor zu verstehen.