Genetischer Defekt beeinflusst Wirkung von Krebsmedikamenten bei Leukämie

Das Philadelphia-Chromosom ist ein typisches Erkennungsmerkmal für verschiedene Formen von Leukämie. Greifswalder Forscher konstruierten den Genfehler in kultivierten menschlichen Leukämie-Zellen und entdeckten, dass er auch ein körpereigenes Eiweiß blockiert, das normalerweise die Wirkung von Krebsmedikamenten abwehrt.

Das Philadelphia-Chromosom ist eine der am ausführlichsten untersuchten genetischen Veränderungen, deren molekulare Effekte aber oft noch unklar sind. Es entsteht durch einen Fehlkontakt im Erbgut: Zwei Chromosomen tauschen fälschlicherweise Stücke untereinander aus, die zu einem neuen, fehlerhaften Gen verschmelzen.

Die Studie der Greifswalder Forscher hierzu ergab zwei wesentliche Erkenntnisse. Zum einen sind in Zellen mit Philadelphia-Chromosom zwei bestimmte Eiweiße reduziert, die eigentlich Tumore verhindern sollen. Dadurch wird das Zellwachstum der betroffenen Krebszellen beschleunigt.

Folgen der Genfusion nicht ausschließlich negativ

Diese negative Wirkung geht jedoch mit einer überraschenden positiven Folge einher. „Gleichzeitig sorgt das Philadelphia-Chromosom dafür, dass Teile des molekularen ‚Schutzschildes‘ der Krebszellen ausgeschaltet werden“, erläutert Erstautor Dr. Mohammed Faruq Hossain, Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Interfakultären Institut für Genetik und Funktionelle Genomforschung. „Ein möglicher betroffener Bestandteil dieses molekularen ‚Schutzschildes‘ ist das Eiweiß namens CYP51A1, das in Anwesenheit des Philadelphia-Chromosoms heruntergefahren wird. Dadurch sind die Zellen empfänglicher für die Wirkung von Krebsmedikamenten.“ Zu diesen Medikamenten gehören beispielsweise Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI).

Um diese komplexen Mechanismen im Labor überhaupt erst untersuchen zu können, griff das Greifswalder Forschungsteam zu einem modernen Werkzeug der Molekularbiologie. Mithilfe der CRISPR/Cas9-Technologie bauten die Wissenschaftler den Gendefekt in menschlichen Labor-Zellen künstlich nach. Dazu trennten sie die DNA exakt an den Stellen auf, an denen die beiden Gene liegen – eines auf Chromosom 9 und eines auf Chromosom 22. Durch diesen doppelten Schnitt wurde der zelleigene Reparaturmechanismus überlistet: Die Zelle fügte die losen Enden fälschlicherweise zusammen, wodurch die Gene dauerhaft zum fehlerhaften Krebsgen verschmolzen.

Baustein für die Grundlagenforschung

Für die individualisierte Krebstherapie ist die Entdeckung, dass die beobachteten Effekte direkt auf das Philadelphia-Chromosom zurückgeführt werden können, ein wichtiger Fortschritt. „Verschiedene Unterarten von Blutkrebs können mit zielgerichteten Therapien behandelt werden“, erklärt Prof. Andreas Kuß, Gruppenleiter am Interfakultären Institut für Genetik und Funktionelle Genomforschung und Letztautor der Studie. „Unsere Daten können dazu beitragen, den Weg für personalisierte diagnostische und therapeutische Ansätze weiter zu ebnen.“

„Diese Arbeit stellt einen wichtigen Baustein in der Grundlagenforschung zur Krebsbekämpfung dar“, sagt Prof. Karlhans Endlich, Wissenschaftlicher Vorstand an der Unimedizin Greifswald. „Natürlich benötigt die Übertragung solcher Erkenntnisse in die klinische Anwendung Zeit, aber die ersten Schritte sind getan.“