Gentherapie: Neuartiges System zur gezielten Behandlung einzelner Organe entwickelt

Forscher des Deutschen Herzzentrums der Charité (DHZC) haben im Tiermodell ein Verfahren entwickelt, mit dem sich eine Gentherapie erstmals hochkonzentriert nur in einem einzigen Organ, etwa der Niere oder dem Herzen, anwenden lässt.

Die neuen Studienergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „JACC: Basic to Translational Science“ veröffentlicht. Im dazugehörigen Editorial der Ausgabe bezeichnet Prof. Atta Behfar vom DHZC, die am DHZC entwickelte Technologie als einen „potenziellen Gamechanger für die Applikation neuartiger Therapien“: „Emmert et al. haben eine Plattform vorgestellt, die die Lücke zwischen dem Versprechen der Gentherapie und ihrer präzisen Umsetzung schließt. [Sie] läutet damit eine neue Ära organspezifischer Interventionen ein“, fügt er hinzu.

Bei einer herkömmlichen, systemisch verabreichten Gentherapie gelangt der Vektor über die Blutbahn in den gesamten Körper, um das Zielorgan zu erreichen. Er dockt dabei an Zellen an, wird von ihnen aufgenommen und bringt ein zusätzliches oder repariertes Gen in die Zelle ein.

Grenzen der bisherigen Behandlungen

Viele dieser Vektoren reichern sich jedoch oftmals vor allem in Leber und Milz an, statt das eigentlich kranke Organ zu erreichen. Soll die Gentherapie wirksam werden, sind entsprechend hohe Dosen nötig – verbunden mit hohen Therapiekosten und vor allem mit einem deutlich erhöhten Risiko für Nebenwirkungen, was häufig die Sicherheit der Therapie stark beeinträchtigt.

Das DHZC-Forschungsteam um Herzchirurg Prof. Maximilian Emmert entwickelte deshalb in Kooperation mit dem Schweizer Biotechnologieunternehmen DiNAQOR ein katheterbasiertes Closed-Loop-Perfusionssystem, das sich an den Prinzipien und der Funktion von Herz-Lungen-Maschinen orientiert. Über zwei speziell entwickelte Ballon-Perfusionskatheter wurde im Rahmen der Studie die Niere kurzzeitig vom Körperkreislauf getrennt und in einem eigenen Mini-Blutkreislauf mit sauerstoffreichem Blut versorgt. Nur in diesem geschlossenen Kreislauf wurden dann die Gentherapie-Vektoren eingebracht (siehe Abbildung).

Foto: Darstellung des katheterbasierten „Closed-Loop-Perfusionssystems“. Copyright: DHZC

Vielfach höhere Vektorkonzentration beobachtet

Im isolierten Nierenkreislauf wurde eine bis zu 69.000-fach höhere Vektorkonzentration als im restlichen Körper gemessen. Die Zellen der Niere nahmen die „Gen-Transporter“ bis zu 75-fach stärker auf als bei einer herkömmlichen intravenösen Gabe – während andere Organe wie etwa die Leber oder die Milz nahezu gar nicht belastet wurden.

„Wir konnten zeigen, dass sich ein einzelnes Organ im lebenden Organismus sehr präzise und hochwirksam erreichen lässt – ohne die Risiken einer systemischen Verteilung“, berichtet Emmert. „Das eröffnet neue Perspektiven für Gentherapien, aber auch für viele andere Wirkstoffe wie z.B. Chemotherapien oder Antikörper, die lokal konzentriert und gleichzeitig für den restlichen Körper deutlich schonender verabreicht werden könnten“, ergänzt er. Zudem zeige die Studie, dass sich das Prinzip langfristig auch auf andere Organe wie Herz, Lunge oder Leber übertragen lasse, so Emmert weiter.

Prof. Volkmar Falk, Ärztlicher Direktor des DHZC, kommentiert: „Die selektive Perfusion eines Organs mit Aufrechterhaltung der Organfunktion war bisher nur außerhalb des Körpers möglich. Durch die neue Plattform ergeben sich jetzt ganz neue Behandlungsoptionen im Rahmen der Präzisionsmedizin.“

Genetische Nierenkrankheiten im Fokus

Besonders profitieren könnten laut den Autoren Patienten mit genetischen Nierenkrankheiten wie der autosomal-dominanten Zystennierenkrankheit (ADPKD), von der Expertenschätzungen zufolge rund 50.000 Menschen in Deutschland betroffen sind. Auch das Alport-Syndrom, eine andere vererbte und schwerwiegende Nierenerkrankung, betrifft in Deutschland mehrere tausend Menschen.

Bis zur Anwendung beim Menschen sind weitere präklinische und klinische Untersuchungen notwendig – die Forschenden am DHZC sehen in dieser Methode allerdings einen ermutigenden Ansatz für deutliche Fortschritte in der Behandlung genetisch bedingter Erkrankungen.

Prinzip und Herausforderungen einer Gentherapie

Bei vielen genetischen Erkrankungen ist ein bestimmtes Gen fehlerhaft. Eine Gentherapie versucht, diesen Defekt zu korrigieren – indem sie den betroffenen Zellen eine funktionsfähige Kopie dieses Gens zur Verfügung stellt. Dazu wird ein Vektor eingesetzt. Dieser bewegt sich durch den Körper, dockt an Zellen an, wird von ihnen aufgenommen und bringt dort ein zusätzliches oder repariertes Gen ein. Die Zelle nutzt diesen Bauplan anschließend, um wieder das richtige Protein herzustellen. Viele Vektoren bestehen aus abgeschwächten Viren (z. B. AAV-Viren), die keine Krankheit auslösen können, aber sehr gut darin sind, Erbinformationen in Zellen einzuschleusen.

Damit eine Gentherapie wirkt, müssen genügend Vektoren im kranken Organ ankommen. Genau daran scheiterte die Gentherapie bisher jedoch häufig: Im Zielorgan kommen nur wenige Prozent der verabreichten Menge an. In der Folge müssen extrem hohe Dosen verabreicht werden – mit entsprechend hohen Kosten (mehrere 100.000 bis Millionen Euro pro Behandlung) und einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen, vor allem in der Leber und im Immunsystem.

Zur Funktion des Closed-Loop-Systems

Die Forschenden entwickelten ein Verfahren, das ein einzelnes Organ vorübergehend in einen eigenständigen Mini-Blutkreislauf versetzt – ohne Operation, allein über Katheter. Die Versuche wurden im Großtiermodell durchgeführt. Dabei werden zwei spezielle Ballonkatheter über Blutgefäße bis in die Nierenarterie und -vene vorgeschoben. Sobald die Ballons vorsichtig aufgeblasen werden, ist die Niere für kurze Zeit vom natürlichen Kreislauf getrennt.

Trotz dieser Abkopplung bleibt das Organ durchblutet: Das Blut wird in einem kleinen externen Kreislauf über eine Pumpe, ein Reservoir und einen pädiatrischen Oxygenator geleitet. In diesen kontrollierten Kreislauf geben die Forschenden anschließend den Gentherapie-Vektor. Da das Volumen in diesem Closed-Loop-System sehr gering ist, steigt die Konzentration des Wirkstoffs in der Niere stark an, während gleichzeitig nur minimale Mengen in den übrigen Körper gelangen.

Relevanz des neuen Ansatzes

Der neue Ansatz eignet sich laut den Wissenschaftlern vor allem bei Krankheiten, bei denen ein einzelnes Organ im Zentrum einer genetischen Störung steht – im vorliegenden Fall die Niere. Viele dieser Erkrankungen lassen sich bislang nur symptomatisch behandeln, weil es kaum Möglichkeiten gibt, den zugrunde liegenden Gendefekt direkt im Organ selbst zu korrigieren.

Dazu zählen unter anderem:

• Die Autosomal-dominante Zystennierenkrankheit (ADPKD): Sie zählt zu den häufigsten vererbten Erkrankungen überhaupt. In Deutschland sind nach Expertenschätzungen rund 50.000 Menschen betroffen. Die Krankheit führt zu immer größer werdenden Zysten in den Nieren, die langfristig Dialyse oder Transplantation erforderlich machen können.
• Das Alport-Syndrom: Diese seltenere, aber schwerwiegende vererbte Erkrankung betrifft in Deutschland mehrere tausend Patienten. Darüber hinaus eröffnet der Ansatz Perspektiven für weitere Erkrankungen, die eine hochdosierte, lokal begrenzte Therapie erfordern – etwa entzündliche oder toxische Nierenschädigungen. Da das Verfahren prinzipiell auch auf andere Organe übertragbar ist, könnten langfristig sogar Erkrankungen von Herz, Lunge oder Leber von diesem Konzept profitieren.

Wie realistisch ein Einsatz beim Menschen ist

Die vorgestellte Methode befindet sich derzeit im präklinischen Stadium. Die Experimente wurden ausschließlich im Großtiermodell durchgeführt. Bis zu einem möglichen Einsatz am Menschen sind noch mehrere Schritte notwendig. Erst wenn diese Voraussetzungen erfüllt sind, können klinische Phase-I-Studien beginnen, die zunächst vor allem die Sicherheit der Methode testen, heißt es in der Pressemitteilung.