Geschlechtsspezifische Anfälligkeit bei verschiedenen Erkrankungen

Viele häufige Krankheiten betreffen Männer und Frauen aus noch unbekannten Gründen unterschiedlich stark. Die Autoimmunerkrankungen systemischer Lupus erythematodes (SLE) und das Sjögren-Syndrom treten bei 9-mal mehr Frauen als Männer auf, wohingegen Männer häufiger und schwerer an Schizophrenie erkranken als Frauen.

Alle 3 Krankheiten haben ihre stärksten gemeinsamen genetischen Assoziationen im Locus des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC). Von einer Assoziation wird seit Langem angenommen, dass sie beim SLE- und Sjögren-Syndrom von Allelen des menschlichen Leukozytenantigens (HLA) stammen, die sich ebenfalls an diesem Locus befinden.

Eine neue Studie von Nolan Kamitaki, die unter Leitung der Harvard Medical School und dem Broad Institute of MIT and Harvard (USA) durchgeführt wurde, beschäftigte sich daher genauer mit diesem Locus. Ihre Ergebnisse identifizieren das Komplementsystem als Quelle für sexuellen Dimorphismus bei der Anfälligkeit für verschiedene Krankheiten.

Für die Variation der Gene C4A und C4B für das Komplement 4 (C4) des Komplementsystems, die sich ebenfalls am MHC-Locus befinden und mit einem erhöhten Risiko für Schizophrenie in Verbindung gebracht wurden, ergab sich eine 7-fache Variation des Risikos für SLE. Des Weiteren ergab sich eine 16-fache Variation des Risikos für das Sjögren-Syndrom bei Personen mit gemeinsamen C4-Genotypen. C4A schützt bei beiden Krankheiten stärker als C4B.

Zudem verringern dieselben Allele, die das Risiko für Schizophrenie erhöhen, das Risiko für SLE und das Sjögren-Syndrom erheblich. Bei allen 3 Krankheiten wirken C4-Allele bei Männern stärker als bei Frauen. Gemeinsame Kombinationen von C4A und C4B führten bei Männern zu einer 14-fachen Variation des Risikos für SLE, einer 31-fachen Variation des Risikos für das Sjögren-Syndrom und einer 1,7-fachen Variation des Risikos für Schizophrenie (gegenüber 6-facher, 15-facher und 1,26-facher Risikovariation bei Frauen).

Auf Proteinebene waren sowohl C4 als auch sein Effektor C3 bei Männern in höheren Konzentrationen in Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit und Plasma vorhanden als bei Frauen (Erwachsene im Alter 20–50 Jahren, entsprechend dem Alter der unterschiedlichen Krankheitsanfälligkeit).

Fazit
Geschlechtsspezifische Unterschiede in den Komplementproteinspiegeln könnten zukünftig vielleicht dazu beitragen, die stärkeren Effekte von C4-Allelen bei Männern, das höhere Risiko von Frauen für SLE und das Sjögren-Syndrom, sowie die größere Anfälligkeit von Männern für Schizophrenie zu erklären. (sh)

Autoren: Kamitaki N et al.
Korrespondenz: [email protected]
Studie: Complement genes contribute sex-biased vulnerability in diverse disorders
Quelle: Nature 2020;582:577–581.
Web: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2277-x