Gestationsdiabetes: Hinweise auf enge genetische Verbindung zu Typ-2-Diabetes

Eine groß angelegte genomweite Assoziationsstudie (GWAS) des GenDiP-Konsortiums hat 37 genetische Risikoloci für Gestationsdiabetes identifiziert, darunter sieben bislang unbekannte Risikovarianten. Die Ergebnisse liefern Hinweise auf eine enge genetische Verwandtschaft von Gestationsdiabetes und Typ-2-Diabetes.

Gestationsdiabetes mellitus (GDM) betrifft weltweit etwa 14 Prozent aller Schwangeren und ist mit einem erhöhten Risiko für maternale und fetale Komplikationen sowie einer späteren Entwicklung eines Typ-2-Diabetes assoziiert. Trotz der hohen klinischen Relevanz ist die genetische Architektur des Gestationsdiabetes bislang weniger gut charakterisiert als die des Typ-2-Diabetes.

Forschende der University of Queensland (Australien) haben gemeinsam mit dem Genetics of Diabetes In Pregnancy (GenDIP) Konsortium die genetischen Determinanten von GDM untersucht. Dabei identifizierten sie 37 Risikoloci – von denen nahezu alle auch mit Typ-2-Diabetes assoziiert sind. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht.

GWAS identifiert 37 Risikoloci

Die Analyse basiert auf einer transgenerationalen, multiethnischen Metaanalyse genomweiter Assoziationsstudien (GWAS). Eingeschlossen wurden Daten von bis zu 38.305 Frauen mit Gestationsdiabetes sowie 776.145 Kontrollen. Das Forschungsteam um Caroline Brito Nunes untersuchte genetische Varianten im gesamten Genom sowie deren Zusammenhänge mit GDM und verschiedenen Stoffwechselmerkmalen. Diese verglichen sie zudem mit bekannten genetischen Risikofaktoren des Typ-2-Diabetes und nicht schwangerschaftsassoziierten glykämischen Merkmalen.

Im maternalen Genom identifizierten die Forschenden so insgesamt 37 mit Gestationsdiabetes assoziierte Genloci, darunter sieben bislang nicht beschriebene Risikovarianten. Zusätzlich fanden sie fünf neue genetische Loci für schwangerschaftsbezogene glykämische Merkmale.

Von besonderem Interesse waren zwölf Varianten, deren Effektstärke bei Gestationsdiabetes ausgeprägter war als beim Typ-2-Diabetes. Diese Varianten wurden anhand biologischer Merkmale in fünf Kategorien eingeordnet. Die Analysen zeigten unterschiedliche Muster genetischer Pleiotropie, Hinweise auf schwangerschaftsabhängige Effektmodifikationen sowie mögliche Unterschiede zwischen diagnostischen Definitionen des Gestationsdiabetes.

Obwohl sämtliche identifizierten GDM-Loci Überschneidungen mit Typ-2-Diabetes und/oder glykämischen Merkmalen außerhalb der Schwangerschaft aufwiesen, zeigten vier Regionen – G6PC2, CAST-PCSK1, HKDC1 und FOXA2 – keine genomweit signifikante Assoziation mit Typ-2-Diabetes. Für das Gen GCK fanden die Forschenden unterschiedliche kausale Varianten für Gestationsdiabetes und Typ-2-Diabetes. Zudem zeigte die Variante im Gen MTNR1B eine während der Schwangerschaft verstärkte Wirkung auf den Glukosestoffwechsel.

Gestationsdiabetes: Frühe Manifestation des Typ-2-Diabetes?

Frauen, die einen GDM entwickeln, weisen ein acht- bis zehnfach erhöhtes Risiko auf, im späteren Leben an Typ-2-Diabetes zu erkranken. Zwar spielen dabei auch Umweltfaktoren, einschließlich Übergewicht, eine Rolle. Doch die Ergebnisse der aktuellen Studie unterstreichen die enge genetische Beziehung zwischen Gestationsdiabetes und Typ-2-Diabetes.

„Eine zentrale Frage auf diesem Forschungsgebiet lautet: Handelt es sich tatsächlich um zwei unterschiedliche Erkrankungen, oder liegt beiden dieselbe Krankheit zugrunde? Und führen lediglich die Belastungen der Schwangerschaft dazu, dass sich der Typ-2-Diabetes etwas früher manifestiert?“, erklärt Prof. David Evans, Co-Seniorautor der Studie.

Die Mehrheit der identifizierten Risikovarianten scheint tatsächlich auf gemeinsame pathophysiologische Mechanismen beider Erkrankungen hinzuweisen. Gleichzeitig deuten einzelne Befunde darauf hin, dass bestimmte genetische Effekte durch die Schwangerschaft verstärkt oder modifiziert werden können.

Bedarf an größeren Studien

Für die klinische Praxis ergeben sich daraus derzeit keine unmittelbaren Konsequenzen für die Diagnostik oder Therapie. Die Daten liefern zwar wichtige Grundlagen für ein besseres Verständnis der Pathophysiologie des Gestationsdiabetes und könnten langfristig zur Entwicklung genetischer Risikomodelle beitragen. Zudem unterstützen sie die Annahme, dass die erhöhte spätere Diabetesinzidenz nach Gestationsdiabetes zumindest teilweise auf gemeinsame genetische Risikofaktoren zurückzuführen ist.

Direkte kausale Schlussfolgerungen hinsichtlich biologischer Mechanismen oder therapeutischer Zielstrukturen lassen sich aus den Ergebnissen allerdings nicht ableiten. Die Autor:innen betonen daher den Bedarf an noch größeren und ethnisch vielfältigeren Kohortenstudien, um die Pathophysiologie des GDM und potenzielle schwangerschaftsspezifische Signalwege besser charakterisieren zu können.

(mkl/BIERMANN)