Hantaviren: Wissenschaftler entschlüsseln, wie tödliche Andes-Variante an menschliche Zellen andockt

Eine Entdeckung von Wissenschaftlern aus den USA und Frankreich könnte bei der Entwicklung von Therapie gegen das Andes-Virus und andere Hantaviren helfen.

Anfang dieses Jahres verdeutlichte ein Ausbruch des Andes-Hantavirus auf einem Kreuzfahrtschiff, bei dem drei Passagiere ums Leben kamen und 13 weitere erkrankten, das Fehlen zugelassener Impfstoffe oder Behandlungen gegen dieses Virus. In einer kürzlich im Journal „Nature“ veröffentlichten Studie zeigen Wissenschaftler des Albert Einstein College of Medicine (USA) in Zusammenarbeit mit dem Institut Pasteur (Frankreich) und der LSU Health Shreveport (USA), wie das Virus sein Ziel auf einer menschlichen Zelle erkennt. Diese Erkenntnis könnte den Weg zu wirksamen Therapien gegen das Andes-Virus und andere Hantaviren ebnen, sind die Forschenden überzeugt.

Vor acht Jahren entdeckten Forschende, dass das Andes-Virus menschliche Zellen infiziert, indem es ein bestimmtes Protein auf der Zelloberfläche nutzt. „Wir konnten jedoch nicht genau bestimmen, wie das Virus diesen Rezeptor erkennt“, erklärt Kartik Chandran, Professor für Mikrobiologie und Immunologie am Einstein College of Medicine und einer der korrespondierenden Autoren der Studie. „Unsere aktuelle Arbeit löst dieses Rätsel: Wir zeigen einen neuen Mechanismus auf, wie ein Virus während einer Infektion seinen Rezeptor erfasst. Zudem legen wir dar, wie wir diesen Prozess therapeutisch nutzen können, um das Virus an dieser spezifischen Schwachstelle anzugreifen.“

Eine gefährliche Virusfamilie

Hantaviren bilden eine große Virusfamilie, die hauptsächlich von Nagetieren übertragen wird. Sie können schwere und mitunter tödliche Krankheiten verursachen, darunter das Hantavirus-induzierte pulmonale Syndrom – eine schwere Atemwegserkrankung, die rasch zu Atemversagen führen kann. Infektionen beim Menschen entstehen meist durch das Einatmen von Viruspartikeln, die über den Urin, Kot oder Speichel infizierter Nagetiere in die Luft gelangen. Von den mehr als 20 Hantaviren, die beim Menschen Krankheiten auslösen können, ist das Andes-Virus das einzige, von dem bekannt ist, dass es von Mensch zu Mensch übertragen wird – typischerweise durch engen und länger andauernden Kontakt. Der Ausbruch auf einem Kreuzfahrtschiff in diesem Jahr lieferte ein dramatisches Beispiel für diese Fähigkeit des Virus.

Das Forschungsteam hatte bereits zuvor nachgewiesen, dass das Spike-Protein auf der Oberfläche des Andes-Virus an ein spezifisches Protein – einen Rezeptor namens PCDH1 – auf der Oberfläche einer menschlichen Zelle andocken muss, um diese zu infizieren. Dieser Rezeptor fungiert gewissermaßen als Eingangspforte in die Zelle. Doch eine wichtige Frage blieb offen: Wie genau dockt das Spike-Protein des Virus an PCDH1 an?

Hantaviren verhalten sich anders als andere

Nach der Entdeckung von PCDH1 als Rezeptor für das Andes-Virus stellten die Forschenden fest, dass sich Hantaviren im Vergleich zu den meisten anderen Viren ungewöhnlich verhalten. Das Spike-Protein von SARS-CoV-2 besteht beispielsweise aus drei identischen Proteineinheiten, die eine dreieckige Struktur bilden. Jede dieser Einheiten verfügt über einen speziellen Bereich, die Rezeptor-bindende Domäne (RBD), die an den zugehörigen Rezeptor ACE2 andockt. Im Gegensatz dazu besteht das Spike-Protein des Andes-Virus aus vier identischen Proteineinheiten, die zu einem Quadrat zusammengefügt sind. Anders als bei SARS-CoV-2 und ACE2 kann eine einzelne Proteineinheit des Andes-Virus nicht an ihren Rezeptor binden. Stattdessen wird das gesamte quadratische Spike-Protein benötigt, um PCDH1 zu binden.

Um zu untersuchen, was ganz zu Beginn einer Infektion geschieht – also in dem Moment, in dem das Andes-Virus erstmals auf eine menschliche Zelle trifft –, nutzten die Forschenden die Kryo-Elektronenmikroskopie, um dessen Struktur im Detail sichtbar zu machen. Dies gelang dem Team mithilfe innovativer neuer Methoden – darunter ein durch Künstliche Intelligenz entworfenes Gerüst –, die es ermöglichten, das quadratische Spike-Protein des Andes-Virus im Reagenzglas stabil zusammenzuhalten.

„Der beste Weg, die Existenz eines seltenen Vogels zu beweisen, ist, ein Foto von ihm zu machen“, illustriert Dr. Pablo Guardado-Calvo, stellvertretender Direktor der Abteilung für Virologie und Leiter der Arbeitsgruppe für Strukturbiologie von Infektionskrankheiten am Institut Pasteur. „Als wir dieses künstlich hergestellte Spike-Protein des Andes-Virus mit PCDH1 zusammenbrachten und es unter dem Mikroskop betrachteten, wussten wir, dass wir etwas Besonderes entdeckt hatten.“

Eine Tasche für das PCDH1-Molekül im Spike-Protein

Die Strukturen zeigten, dass sich ein einzelnes PCDH1-Molekül in das Zentrum des Spike-Proteins einbettet, indem es in eine tiefe Furche oder Tasche in dessen Mitte bindet. Die Forschenden entdeckten zudem Details zu den molekularen Besonderheiten dieser Wechselwirkung – Erkenntnisse, die für die Entwicklung von Behandlungen, welche diesen Prozess blockieren, von großer Bedeutung sein werden.

„Die Tiefe dieser Tasche erklärt auch, wie das Virus den Zugang für Antikörper einschränkt“, sagt Dr. Rohit Jangra, Assistenzprofessor für Mikrobiologie und Immunologie an der LSU Health Shreveport. „Bemerkenswert ist, dass dieselbe Tasche sowohl den Rezeptor aufnehmen als auch den Zugang für Antikörper versperren kann: Aufgrund seiner langen, schlanken Form kann PCDH1 tief in das Innere eindringen, während die meisten Antikörper zu sperrig sind, um dorthin zu gelangen.“

Anschließend untersuchte das Team mehrere Antikörper, die von menschlichen Hantavirus-Patienten isoliert worden waren und von denen bereits bekannt war, dass sie die Bindungsinteraktion zwischen dem Andes-Virus und PCDH1 blockieren. Die Wissenschaftler stellten fest, dass einige dieser Antikörper tatsächlich nahe genug am Eingang der Rezeptorbindungstasche binden konnten, um PCDH1 am Eindringen zu hindern. Allerdings konnten sie nicht so tief in die Tasche eindringen wie PCDH1 selbst. „Dies deutet auf einen raffinierten Mechanismus hin, mit dem das Andes-Virus Rezeptor-blockierenden Antikörpern entgehen kann. Das Virus mutiert so, dass Antikörper es nicht mehr unschädlich machen können – doch diese Veränderungen beeinträchtigen nicht seine Fähigkeit, an den Rezeptor zu binden. Es handelt sich gewissermaßen um ein molekulares ‚Freund-oder-Feind‘-Erkennungssystem“, erklärt Chandran.

Grundlage für die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente

Diese Strategie, die das Andes-Virus im Laufe seiner Evolution entwickelt hat, um Antikörpern zu entgehen, schafft zugleich eine Schwachstelle, die sich das Forschungsteam zunutze machen will. Da menschliche Antikörper auf eine bestimmte Architektur beschränkt sind, können Wissenschaftler „lange und schmale“ Moleküle entwerfen. Dieser Ansatz könnte dazu dienen, die PCDH1-Bindungstasche zu blockieren, und liefert eine Grundlage für die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente – ein dringender Bedarf im Hinblick auf das Andes-Virus sowie dessen nahen Verwandten in den USA und Kanada, das Sin-Nombre-Virus. „Diese Arbeit vermittelt ein einheitliches Verständnis der Interaktion zwischen Hantaviren und deren Rezeptoren. Dies könnte uns dabei helfen, neue Schutzstrategien zu entwickeln und zu entdecken, die eine breite Wirksamkeit gegen diese gefährlichen Krankheitserreger entfalten“, glaubt Guardado-Calvo. (ac/BIERMANN)