Hautfibrose: RUNX1 als möglicher Angriffspunkt

Ein Forschungsteam aus China hat untersucht, wie RUNX1 pathogene Fibroblasten bei Hautfibrose unterstützt. Die Ergebnisse liefern Ansatzpunkte für Behandlungsstrategien gegen RUNX1 und Periostin.

Hautfibrose umfasst hypertrophe Narben (HTS), Keloidnarben (KS) und die systemische Sklerose (SSc). Diesen Erkrankungen gemeinsam sind eine anhaltende Fibroblastenaktivierung, eine übermäßige Ablagerung extrazellulärer Matrix (ECM) und ein fortschreitender Umbau der Haut. Einzelzellstudien haben gezeigt, dass Fibroblasten keine einheitliche Population bilden. Welche pathogenen Zellzustände und übergeordneten Regulatoren die verschiedenen Formen der Hautfibrose verbinden, ist jedoch weiterhin unklar.

Periostin-positive (POSTN⁺) Fibroblasten werden zunehmend als aktivierter Zellzustand in verschiedenen Organen beschrieben. Ihre Rolle bei Hautfibrose und die Mechanismen, die ihren pathogenen Zustand aufrechterhalten, sind jedoch nicht hinreichend geklärt. In fibrotisch veränderter Haut sind die Zellen zudem Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER), oxidativem Stress und einer Belastung der Proteostase ausgesetzt. Weitere Untersuchungen sollen daher klären, welche übergeordneten Regulatoren POSTN⁺-Fibroblasten bei Hautfibrose steuern und welche therapeutischen Angriffspunkte sich daraus ergeben.

RUNX1 unterstützt Stressanpassung und Ferroptoseresistenz

Mithilfe von Einzelzell-RNA-Sequenzierung, räumlicher Transkriptomik, Cleavage under targets and tagmentation (CUT&Tag), RNA-Sequenzierung und Tiermodellen untersuchte ein Forschungsteam aus China nun den RUNX-Familien-Transkriptionsfaktor 1 (RUNX1) in POSTN⁺-Fibroblasten. Die Forschenden berichten in „Burns & Trauma“, dass die Stilllegung von RUNX1 die Hautfibrose bei Mäusen verringerte, während Berberin (BBR) die Narbenbildung in einem Kaninchenohrmodell reduzierte.

Das Team identifizierte eine POSTN⁺-Fibroblastenpopulation mit hoher RUNX1-Expression, die bei HTS und KS vermehrt vorkam. Ähnliche Signale zeigten sich bei SSc. RUNX1 aktivierte direkt ATF4 (aktivierender Transkriptionsfaktor 4), POSTN (Periostin) und MDK (Midkine). Über ATF4 verstärkte RUNX1 die Anpassung an ER-Stress, indem es BiP (Immunglobulin-bindendes Protein), phosphorylierte PERK (RNA-ähnliche Proteinkinase des endoplasmatischen Retikulums) und phosphoryliertes eIF2α (eukaryotischer Translationsinitiationsfaktor 2 alpha) erhöhte. Außerdem erhöhte RUNX1 die Proteinspiegel von SLC7A11 (Solute-Carrier-Familie 7, Mitglied 11) und GPX4 (Glutathionperoxidase 4), senkte die Spiegel lipidbezogener reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), von Fe²⁺ und von Malondialdehyd (MDA) und hielt Glutathion (GSH) aufrecht. Dadurch konnten die Zellen der Ferroptose entgehen.

Eine Überexpression von ATF4 kehrte die Auswirkungen des RUNX1-Verlusts teilweise um. Über MDK förderten die Fibroblasten die Migration und Proliferation von Endothelzellen sowie deren Bildung röhrenförmiger Strukturen. Rekombinantes MDK stellte diese Funktionen nach der Stilllegung von RUNX1 wieder her. Bei einem virtuellen Screening wurde BBR als Wirkstoffkandidat priorisiert. Es unterdrückte die RUNX1/POSTN-assoziierte Stressanpassung und profibrotische Marker. Bei Mäusen verringerte die durch AAV9 (Adeno-assoziiertes Virus, Serotyp 9) vermittelte Stilllegung von RUNX1 die Dermisdicke, die Kollagenablagerung sowie die Signale für POSTN, α-Glattmuskelaktin (α-SMA), ATF4 und GPX4. Bei Narben am Kaninchenohr verringerte BBR die Narbendicke, das Kollagen und α-SMA.

Therapeutische Perspektiven und offene Fragen

Den Autoren zufolge gehen die Ergebnisse über eine Einordnung von RUNX1 als Marker der Fibroblastenaktivierung hinaus. RUNX1 scheint vielmehr ein Programm zur Stressanpassung zu steuern, das pathogenen POSTN⁺-Fibroblasten hilft, ER-Stress und Ferroptose zu überleben und zugleich ihre Mikroumgebung umzugestalten. Die RUNX1–ATF4–POSTN/MDK-Achse könnte demnach erklären, warum diese Zellen persistieren und Gefäßveränderungen in Narben fördern.

Die Studie weist auf POSTN⁺-Fibroblasten mit hoher RUNX1-Expression als gemeinsames Merkmal von HTS, KS und SSc hin, mit potenziellem Nutzen als Biomarker und pharmakologische Zielstruktur. Da Transkriptionsfaktoren nur schwer direkt pharmakologisch zu beeinflussen sind, wandten sich die Autoren POSTN zu. Dabei identifizierten sie BBR als Wirkstoffkandidaten, für den eine Bindung an POSTN vorhergesagt wurde.

BBR verringerte profibrotische und stressadaptive Merkmale in Fibroblasten hypertropher Narben (HTSFs) und reduzierte die Narbenbildung im Kaninchenohrmodell. Die AAV9-vermittelte Stilllegung von RUNX1 schwächte die Bleomycin-induzierte Hautfibrose und die Narbenbildung bei Mäusen ab. Diese Ergebnisse unterstützen nach Einschätzung der Autoren die weitere Prüfung von gegen RUNX1/POSTN gerichteten Strategien. (ins)