Herpes: Hautzellen reagieren unterschiedlich auf die Infektion

HSV-1 infiziert nicht alle Hautzelltypen gleichermaßen. Eine Studie an Hautorganoiden zeigt, wie sich das Virus ausbreitet und welche Gene und Entzündungssignale die Zellen dabei aktivieren.

Die meisten Menschen halten das Herpes-simplex-Virus vom Typ 1 (HSV-1) vorrangig für ein kosmetisches Problem. Manchmal kann eine Infektion mit HSV-1 aber auch schlimmere Folgen haben. Das Virus nistet sich in sensorischen Nervenzellen des Gesichts ein, wo es normalerweise in Ruhe verharrt. In seltenen Fällen jedoch wandert es in das zentrale Nervensystem ein und verursacht dort eine lebensbedrohliche Gehirnentzündung. Darüber hinaus spielt HSV-1 womöglich eine Rolle bei der Entstehung von Alzheimer. Forschende vermuten, dass seine Anwesenheit auf Dauer die Nervenzellen schädigt und so zur Demenz beiträgt.

Gemeinsam mit Forschenden des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf hat Dr. Emanuel Wyler vom Berliner Institut für Medizinische Systembiologie des Max Delbrück Center (MDC-BIMSB) untersucht, wie HSV-1 die verschiedenen Zellschichten der Haut infiziert. Ihre in „Science Advances“ publizierte Studie hilft, die Infektion und deren Folgen besser zu verstehen.

Mit Organoiden, die menschliche behaarte Haut nachbilden, hat das Team entschlüsselt, wie sich die Erreger ausbreiten und welche Signalmoleküle infizierte Zellen an ihre Nachbarzellen abgeben. „Es war faszinierend zu beobachten, wie sich das Virus im Organoidgewebe von einem Zelltyp zum anderen ausgebreitet hat, und dabei zu entdecken, wie die verschiedenen Zelltypen auf die Infektion reagieren“, sagt Letztautorin Dr. Manja Czech-Sioli vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf.

Verzögerte Virusvermehrung in Keratinozyten und Haarfollikeln

Die Hautorganoide ermöglichten es dem Team, Infektionen in einem komplexen dreidimensionalen Gewebemodell zu untersuchen. Einfache Zellkulturen bilden dagegen nur bestimmte Aspekte des viralen Lebenszyklus ab. Um hingegen den Verlauf einer HSV-1-Infektion zu erforschen, sind Organoide als Modell deutlich besser geeignet: Wie die menschliche Haut bestehen sie aus Epidermis- und Dermiszellen, Haarfollikeln und nervenähnlichen Zellen.

Das Team stellte fest, dass HSV-1 nicht jeden Hautzelltyp auf die gleiche Weise infizierte. Die Fibroblasten der Dermis enthielten bereits früh im Infektionsverlauf große Mengen der Viren. Basale Keratinozyten, die sich in der unteren Epidermis befinden, und verschiedene Zelltypen der Haarfollikel wiesen relativ geringe Mengen auf, selbst wenn infizierte Zellen in ihrer Nähe lagen. Erst später erreichten die Erreger die Haarfollikel und Neuronen – was darauf hindeutet, dass beide Zelltypen womöglich ein Stück weit resistent gegen das Virus sind.

Räumliche Muster der Immunantwort

Im nächsten Schritt kombinierten die Forschenden bildgebende Methoden mit räumlicher Transkriptomik. So konnten sie die Genaktivität in einzelnen Zellen messen, ohne deren Lage im Gewebe zu verändern. Das Team stellte fest, dass die Fibroblasten unter anderem das Gen IER3 einschalteten, von dem bereits bekannt war, dass es auf HSV-1 reagiert. Basale Keratinozyten hingegen produzierten mehr IRF3, einen Regulator der antiviralen Abwehr. Außerdem fanden die Forschenden heraus, dass Signalmoleküle der Tumornekrosefaktor(TNF)-Familie in einem bestimmten räumlichen Muster aktiv wurden. „TNFs aktivieren das Immunsystem und könnten sich als entscheidender Faktor dafür erweisen, wie gut unser Körper die Infektion bekämpft“, erklärt Wyler.

Künftige Organoidmodelle, die auch Immunzellen und Blutgefäße enthalten, sollen helfen herauszufinden, wie der Körper HSV-1 unter Kontrolle hält, bevor das Virus die Nerven erreicht – oder warum manche Zellen den Erreger ausbremsen, während andere seine Vermehrung fördern, und wie die Infektion und die anschließende Entzündung das Gewebe schädigen.