Immunmodulation bei Orbitopathien: Was für die Praxis wichtig ist

Autoimmunerkrankungen der Orbita stellen den Großteil der Patienten in spezialisierten Orbitazentren dar und umfassen ein breites Spektrum unterschiedlicher Krankheitsbilder (Abb. 1). Für mehrere dieser Erkrankungen stehen inzwischen zielgerichtete Therapien zur Verfügung, die direkt in die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen eingreifen.

von Prof. Dr. Anja Eckstein

Die Endokrine Orbitopathie ist hier das wichtigste Beispiel. Pathogenetisch stimulieren Anti-Thyreotropin(TSH)-Rezeptor-Autoantikörper myeloide Fibroblasten der Orbita über den TSH-Rezeptor und aktivieren gleichzeitig den Insulin-like-growth-factor(IGF)-1-Rezeptor. Dadurch werden proliferative Prozesse mit verstärkter Hyaluronsäureproduktion und Gewebeexpansion wie Muskelvolumen- und Fettgewebevolumenzunahme ausgelöst. Diese Veränderungen sprechen auf eine rein immunsuppressive Therapie nur begrenzt an. Zwar senkt die Immunsuppression langfristig die Autoantikörperspiegel, reduziert Rezidive und verbessert die Remissionsrate der Hyperthyreose, die proliferativen Veränderungen bleiben aber oft bestehen.

Verbesserte Motilität durch Volumenreduktion

Mit den IGF-1-Rezeptorblockern steht erstmals eine Therapie zur Verfügung, die gezielt diesen Signalweg hemmt. Exophthalmus und Augenmuskelschwellung bilden sich häufig innerhalb weniger Wochen zurück, die Augenmotilität verbessert sich deutlich und die Lebensqualität steigt erheblich. Das Ausmaß der Proptosisreduktion entspricht dem bisher nur durch knöcherne oder Fettdekompression erreichbaren Effekt. Im Gegensatz zur operativen Dekompression, die insbesondere nach medialer Wanddekompression häufig Doppelbilder verstärkt und Schieloperationen erforderlich macht, verbessert sich unter IGF-1-Rezeptorblockade die Motilität durch die Volumenreduktion der Augenmuskeln. Besonders profitieren Patienten mit bildmorphologisch ausgeprägten Muskelverdickungen.

Die Hemmung des IGF-1-Rezeptors ist jedoch mit relevanten Neben­wirkungen verbunden. Häufig sind Muskelspasmen (25–58 %), Diarrhö (12–27 %), Müdigkeit (12–27 %), Hyperglykämie (10–11 %), Hörstörungen (10–31 %) sowie Haut- und Haarveränderungen (8 %). Die Therapie ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Eine sichere Kontrazeption muss während der Behandlung und für sechs Monate danach erfolgen. Hör­störungen treten insbesondere bei älteren Patienten mit Vorschäden auf und können dauerhaft bestehen bleiben.

Erhaltungstherapie zur Rezidivvermeidung

Ein weiterer Nachteil ist die relativ hohe Rezidivrate von 29 bis 50 Prozent, insbesondere bei Patienten mit hohen Autoantikörperspiegeln. Daher erscheint eine anschließende immunsuppressive Erhaltungstherapie – etwa mit Biologika, Mycophenolat-Mofetil oder intravenösen Glucocorticoiden – plausibel, um Rückfälle zu reduzieren. Dies muss jedoch durch zukünftige Studien bestätigt werden.

Auch Interleukin(IL)-6 spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Endokrinen Orbitopathie. Entsprechend zeigt der IL-6-Rezeptor-Antikörper Tocilizumab ausgezeichnete Therapieergebnisse. Im Vergleich zu Teprotumumab bewirkt Tocilizumab eine stärkere Reduktion der Autoantikörper und weist mit drei bis sieben Prozent deutlich niedrigere Rezidivraten auf. Zudem erreicht es eine Entzündungsinaktivierung bei rund 90 Prozent der Patienten.

Hinsichtlich Proptosis und Augenmotilität werden ebenfalls gute Ergebnisse erzielt (mittlere Proptosisreduktion etwa 2 mm, Motilitäts­verbesserung bei 56 %), diese bleiben jedoch etwas hinter Teprotumumab zurück (mittlere Proptosisreduktion etwa 3 mm, Motilitätsverbesserung bei 66 %).

Individuelle Therapiewahl anhand des Phänotyps

Die Therapiewahl sollte daher individuell anhand des klinischen Phänotyps erfolgen. Bei ausgeprägter Entzündungsaktivität erscheint Tocilizumab besonders geeignet, während Patienten mit dominierenden proliferativen Veränderungen und starker Muskelverdickung von Teprotumumab profitieren. Da Tocilizumab für diese Indikation in Deutschland nicht zugelassen ist, ist in der Regel zunächst ein unzureichendes Ansprechen auf intravenöse Steroide nachzuweisen. Bei ausgeprägter Muskelbeteiligung kann für Teprotumumab eine Kostenübernahme als Erstlinientherapie beantragt werden. Mit dem Einsatz ist ein deutlicher Rückgang knöcherner Orbitadekompressionen zu erwarten.

Sicherung der Diagnose mittels Histologie

Bei nahezu allen übrigen orbitalen Autoimmunerkrankungen ist zunächst eine Biopsie mit histologischer Dia­gnosesicherung erforderlich. Die weitere Therapie richtet sich nach der jeweiligen Diagnose. Die idiopathische orbitale Entzündung ist eine Ausschlussdiagnose und manifestiert sich meist als Dakryoadenitis, seltener als Myositis oder diffuse Orbitainflammation. Mangels zugelassener spezifischer Medikamente erfolgt zunächst eine kombinierte intravenöse und orale Glukokortikoidtherapie. Bei steroid­abhängigen Rezidiven sollte eine ­steroidsparende Immunsuppression (z. B. mit Rituximab oder klassischen Immunsuppressiva) erwogen werden.

Auch die Immunglobulin(Ig)-G4-assoziierte Erkrankung wird zunächst mit Glukokortikoiden behandelt. Ist eine dauerhafte Reduktion unter die Cushing-Schwelle nicht möglich, kommen B-Zell-gerichtete Therapien zum Einsatz. Während bislang Rituximab nach Einzelfallantrag Standard war, steht inzwischen mit Inebilizumab erstmals eine zugelassene zielgerichtete Therapie zur Verfügung.

Weitere entzündliche Orbitopathien

Für weitere entzündliche Orbitopathien existieren ebenfalls spezifische Therapiekonzepte. Die Granulomatose mit Polyangiitis sollte entsprechend aktueller Leitlinien interdisziplinär gemeinsam mit erfahrenen Rheumatologen behandelt werden. Je nach Krankheitsausprägung kommen Cyclophosphamid, Rituximab oder der C5a-Rezeptor-Inhibitor Avacopan zum Einsatz.

Bei der Erdheim-Chester-Erkrankung findet sich bei etwa der Hälfte der Patienten eine BRAF-V^600E-Mutation. In diesen Fällen ermöglichen BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib oder Dabrafenib eine hochwirksame zielgerichtete Therapie. Alternativ können Mitogen-aktivierte Proteinkinase(MEK)-Inhibitoren wie Cobimetinib oder Trametinib eingesetzt werden.

Fazit: Die serologische Autoimmundiagnostik bildet bei entzündlichen Orbitopathien die Grundlage der Therapieentscheidung. Fehlen spezifische Autoantikörper, sind histopathologische, immunhistologische und molekulargenetische Untersuchungen entscheidend. Erst die präzise Diagnostik ermöglicht den gezielten Einsatz moderner sogenannter Target-Therapien und eine zunehmend individualisierte Behandlung orbitaler Autoimmunerkrankungen.

So12-01, Immunmodulation bei Orbitopathien: Von der Pathogenese zur zielgerichteten Therapie – Was Sie für die Praxis wissen sollten, Sonntag, 27.09., 12.00 bis 12.15 Uhr, Saal Helmholtz

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