Immunmodulator kann in niedriger Dosierung das Fortschreiten von Typ-1-Diabetes bei Kindern bremsen

Neue Forschungsergebnisse, die auf der Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) in Wien (Österreich) vorgestellt wurden, zeigen, dass eine viel geringere Dosis als bisher angenommen des immunmodulatorischen Medikaments Antithymoglobulin dem Fortschreiten von Typ-1-Diabetes (T1D) bei jungen Menschen sicher und wirksam vorbeugen kann.

Dank wachsender Erkenntnisse über die Pathogenese von T1D als Autoimmunerkrankung, bei der die Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse zu Insulinabhängigkeit führt, konnten vielversprechende krankheitsmodifizierende Interventionen identifiziert werden. Mehrere Interventionen wurden bei Menschen mit kürzlich aufgetretenem klinischem T1D (Stadium 3) getestet und zeigten einen relativen therapeutischen Erfolg, wobei das stimulierte C-Peptid (ein Biomarker für die Lebensfähigkeit der Betazellen) im ersten Jahr nach der Diagnose erhalten blieb.

Studiendesign ermöglicht Testung verschiedener Dosen

Antithymoglobulin (ATG) ist ein seit mehr als 35 Jahren bekanntes Medikament in der Transplantationsimmunologie. Es besteht aus Antikörpern gegen T-Lymphozyten, die das körpereigene Gewebe angreifen können.

In der vorliegenden Studie wurde ATG an zwei aufeinanderfolgenden Tagen intravenös in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie verabreicht. Teilnehmer im Alter zwischen fünf und 25 Jahren, bei denen drei bis 9neun Wochen vor der Behandlung klinischer T1D im Stadium 3 diagnostiziert worden war, die C-Peptid-Spiegel von 0,2 nmol/l oder mehr aufwiesen und bei denen mindestens ein diabetesbezogener Autoantikörper (GADA, IA-2A oder ZnT8) nachweisbar war, wurden in 14 Krankenhäusern in acht europäischen Ländern rekrutiert. Alle Studienzentren waren Teil des INNODIA IHI-Konsortiums (Fördernummer 115797), und die Studie wurde vom UZ Leuven (Belgien) unter der Leitung von Prof. Chantal Mathieu gesponsert. Ein neuartiges, adaptives Studiendesign ermöglichte die Testung mehrerer ATG-Dosen in einer einzigen Studie.

Der primäre Endpunkt der Studie war der C-Peptid-Spiegel jedes Patienten während eines  zweistündigen gemischten Mahlzeitentoleranztests, der zwölf Monate nach der Behandlung durchgeführt wurde.

Niedrige und höhere Dosis sind ähnlich wirksam

Die Teilnehmer waren überwiegend europäische Kaukasier mit einem Durchschnittsalter von 13,0 Jahren, einer mittleren Diabetesdauer von 51 Tagen, einem mittleren HbA_1c-Wert (glykiertes Hämoglobin) von 7,79 Prozent und einem mittleren AUC-Wert des stimulierten C-Peptids von 0,82 nmol/l/min. Sie wurden mit Placebo (n=30, davon 10 Frauen), 2,5 mg/kg (n=33, davon 20 Frauen) und 0,5 mg/kg (n=34, davon 22 Frauen) ATG, mit einer progressiven Senkung um 0,1 mg/kg (n=6, davon 3 Frauen) und 1,5 mg/kg (n=11, davon 7 Frauen) ATG gemäß dem adaptiven Studiendesign.

Der Unterschied zwischen dem AUC-Ergebnis für Placebo und der Dosis von 2,5 mg/kg war ähnlich wie bei der Dosis von 0,5 mg/kg, was zeigt, dass die niedrigere Dosis ähnlich wirksam war. Allerdings traten die zuvor dokumentierten Nebenwirkungen bei der höheren Dosis häufiger auf – das Zytokinfreisetzungssyndrom trat bei elf (33%) bzw. acht (24%) Teilnehmern auf, die Serumkrankheit bei 27 (82%) bzw. 11 (32%) Teilnehmern, die mit 2,5 mg/kg bzw. 0,5 mg/kg ATG behandelt wurden, gegenüber keinem der mit Placebo behandelten Teilnehmer.

Niedrig dosiertes ATG ist sicher und wirksam

Das adaptive Design der MELD-ATG-Studie zur Prüfung einer Intervention, die darauf abzielt, den Verlust der funktionellen Betazellmasse bei jungen Menschen mit kürzlich aufgetretenem klinischem Typ-1-Diabetes im Stadium 3 zu stoppen, habe erfolgreich eine minimale wirksame Dosis von 0,5 mg/kg ATG identifiziert, erklärten die Forschenden. Darüber hinaus konnten frühere Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von 2,5 mg/kg ATG bestätigt werden, auch bei Kindern im Alter von nur fünf Jahren. Niedrig dosiertes ATG sei daher eine sichere und wirksame Intervention, um das Fortschreiten von T1D aufzuhalten oder zumindest zu verzögern.

Die Autoren fügen hinzu, dass die MELD-ATG-Ergebnisse die Notwendigkeit unterstreichen, immunmodulatorische Interventionsstudien direkt an jungen Menschen mit T1D durchzuführen, anstelle der aktuellen Strategien zur Arzneimittelentwicklung, die aufgrund regulatorischer Vorgaben in der Regel zunächst auf Erwachsene ausgerichtet sind.

„Insbesondere in der jüngsten Altersgruppe war die Dosis von 0,5 mg/kg wirksam und wies ein gutes Sicherheitsprofil auf, sodass sie als empfohlene Dosis für die Behandlung angesehen werden kann. Interessanterweise würde die Begrenzung der ATG-Gabe auf 0,5 mg/kg auch bedeuten, dass nur eine Infusion an einem Tag erforderlich wäre, anstatt der zwei Infusionstage mit der zuvor untersuchten Dosis von 2,5 mg/kg“, ergänzen die Forschenden.

„Es ist zu beachten, dass die ATG-Therapie mit 0,5 mg/kg als Ein-Tages-Infusion in den meisten Ländern weltweit zu sehr erschwinglichen Preisen erhältlich ist“, betont Mathieu.

(ej/BIERMANN)