Immuntherapien bei Kopf-Hals-Krebs wirksamer machen

Die Ergebnisse einer aktuellen Studie könnten dazu beitragen, die Wirksamkeit einer PD-L1-Immuntherpie für Kopf-Hals-Krebs-Patienten zu verbessern: Die Forschenden konnten zeigen, das die PD-L1-Interaktion intrazelluläre Signalübertragung in Krebszellen verändern kann.

Bislang wurde über die PD-L1 Signalübertragung in Tumorzellen nur teilweise und deskriptiv berichtet. Die aktuelle Studie zielt darauf ab ein besseres Gesamtbild des Effekts von PD-L1 auf Krebszellen zu zeigen, jenseits der Rolle von PD-L1 als Ligand von PD-1.

„Wir liefern ein genaueres Bild der Interaktion zwischen Krebs- und Immunzellen. Das ist wichtig, weil durch ein besseres Verständnis der durch die Immuntherapie vermittelten Signalübertragung, können wir Patienten bei denen die Immuntherapie versagt hat besser therapieren. Unsere Ergebnisse zeigen, dass es das Potenzial gibt eine Tumor-Kontrolle zu erreichen und Patienten erfolgreichere Krebstherapien anzubieten“, so Autor Antonio Jimeno, MD und Leiter des Head-Neck-Cancer Program der University of Colorado School of Medicine in Aurora (USA).

Jimenos Forschungen konzentrieren sich auf das Erreichen einer dauerhaften Tumorkontrolle bei Kopf-Hals-Plattenepithelzellkarzinom (HNSCC). Er geht aber davon aus, dass seine Ergebnisse sich auch auf andere Krebsarten übertragen lassen. Ein besseres Verständnis dafür, was Krebszellen angreifbar für die PD-L1-Inhibition macht, werde es ermöglichen Patienten wirksamere Behandlungen anzubieten, ist Jimeno überzeugt. Das sei insbesondere für Patienten wichtig, die derzeit nicht von einer Immuntherapie profitieren. Derzeit ist die PD-L1-Behandlung für weniger als 20 Prozent der Patienten wirksam.

Jimeno und sein Team haben herausgefunden, dass PD-L1 – nach Bindung von PD-1 – eine Signalübertragung angestoßen wir, die den Phänotyp der Krebszellen selbst verändert und sich außerdem auf das Immunmilieu auswirkt. Die Forschenden konnten zeigen, dass die cytoplasmatische Domäne von PD-L1 direkt mit einer Gruppe intrazellulärer Proteine (PD-L1-Interactom) interagiert. Diese Proteine konnten detailliert in Zellproben verschiedener Patienten mittels Proximity-Ligation charakterisiert werden. Die PD-1 und PD-L1 Interaktion führte zu einer vermehrten STAT3-Signalübertragung, was wiederum zu höherer Klonogenität, Motilität und Invasivität sowie Strahlungs- und Chemotherapieresistenz führte. Diese In-vitro-Ergebnisse konnten Jimeno und sein Team validieren, indem sie einen pharmakologischen STAT3-Inhibitor im Mausmodell nutzten. Die Mäuse hatten menschliche Tumoren, die von Kopf-Hals-Krebs-Patienten stammten.

„Die Interaktion zwischen Krebs- und Immunzellen über PD-L1 ist viel besser koordiniert und hat weitreichendere und tiefere Auswirkungen als wir dachten. Dies ist ein evolutionär effizienter und eleganter Mechanismus für die Krebszelle, um eine Invasion auszulösen, sobald das Immunsystem umgangen wurde. Es zeigt, dass wir die Immuntherapie mit ausreichend komplexen Gesichtspunkten und Werkzeugen erforschen müssen, um wirklich zu wissen, was vor sich geht“, sagt Jimeno. “Dies wird uns dabei helfen, die mechanistischen Vorgänge von PD-L1 zu verstehen, sowohl intrinsisch als auch extrinsisch bezogen auf die Krebszelle.“ (ja)