Kardiomyopathien: Kleine Mutation, große Wirkung

Forschende aus Würzburg und Heidelberg haben entschlüsselt, warum kleinste Veränderungen im Herzprotein RBM20 zu unterschiedlichen erblichen Herzkrankheiten führen können.

Bei manchen Kardiomyopathien ist das RBM20-Protein mutiert. Die Betroffenen werden derzeit genauso behandelt wie Menschen mit Herzinsuffizienz. Doch bei dieser speziellen Gruppe könnte künftig eine spezifischere Therapie sinnvoll sein. Das zeigt eine neue Studie, an der Forschende aus Würzburg und Heidelberg maßgeblich beteiligt waren.

Kleiner Unterschied mit großen Folgen

Das Studienteam hat zwei Familien analysiert, in denen je eine spezielle Kardiomyopathie mit einer spezifischen Mutation im RBM20 auftritt. In einer Familie ist es die dilatative Kardiomyopathie (DCM), bei der sich die Herzkammern stark vergrößern und das Herz nicht mehr effektiv pumpt. In der anderen Familie ist es die linksventrikuläre Non-Compaction-Kardiomyopathie (LVNC), eine Unterform der DCM, bei der das Herzgewebe schwammartig durchlöchert ist.

Die Analysen zeigten, dass es zwischen den mutierten RBM20-Proteinen der Familien nur einen klitzekleinen Unterschied gibt: In der DCM-Familie ist an einer definierten Stelle des RBM20-Proteins ein einziger Aminosäure-Baustein durch einen anderen ersetzt, und zwar ein Arginin durch ein Tryptophan. In der zweiten Familie ist genau das gleiche Arginin durch Leucin ersetzt.

„Wir haben uns gefragt, wie ein so kleiner Unterschied zu zwei derart verschiedenen Krankheitsbildern führen kann“, erklärt Prof. Katrin Streckfuß-Bömeke von der Universität Würzburg.

Gravierende Folgen für den Kalziumhaushalt festgestellt

Mithilfe von Haut- und Blutproben der Familien stellte das Würzburger Team fest, dass der Austausch eines einzelnen Proteinbausteins gravierende Folgen für den Kalziumhaushalt hat. Die Forschenden entdeckten, dass bei der Krankheit mit dem schwammartig veränderten Herzgewebe die Zellen besonders empfindlich für das Kalzium-Signal sind: Sie haben einen stark aktivierten Kalziumzyklus und verbrauchen extrem viel Energie. Bei DCM-Herzzellen dagegen kommt es zu einem Speicherproblem: Bei ihnen läuft das Kalzium aus dem internen Speicher, als hätte der ein Leck.

Ansatzpunkte für patientenspezifische Therapien gefunden

Bei seinen Analysen identifizierte das Team auch einige „molekulare Spieler“, die bei den beiden erblichen Herzkrankheiten spezifische Rollen übernehmen. „Damit haben wir neue molekulare Ansatzpunkte gefunden, an denen Medikamente angreifen könnten“, erklärt Dr. Sabine Rebs, die Erstautorin der Studie.

Auch erste Hinweise auf mögliche neue Wirkstoffe konntendie Forschenden finden. So könnte zum Beispiel das Medikament Verapamil eine Option sein, das die Wirkung von Kalzium abschwächt und für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen zugelassen ist: In den Laborversuchen an Zellen und Geweben konnte der Arzneistoff die Kraft der geschädigten Herzzellen teilweise verbessern.