Klarzelliges Nierenzellkarzinom mit hohem Rezidivrisiko: Adjuvante Kombinationstherapie verlängert krankheitsfreies Überleben

Die Zugabe von Belzutifan zusätzlich zu Pembrolizumab als adjuvante Therapie könnte das Überleben bei Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (ccRCC), die nach der Operation unter hohem Rezidiv­risiko stehen, verlängern. Das ergibt die Zwischenanalyse der randomisierten Phase-III-Studie LITESPARK-022.

Von Markus Schmitz

In der von Merck Sharp & Dohme finanzierten Studie testeten die Prüfärzte die Kombinationstherapie aus dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab und dem HIF-2α-Inhibitor Belzutifan versus Pembrolizumab plus Placebo bei Patienten mit ccRCC und erhöhtem Rezidiv­risiko nach Nephrektomie. Die Ergebnisse, die kürzlich im „New England Journal of Medicine“ publiziert worden sind, zeigen eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) für die Kombination aus Pembrolizumab + Belzutifan gegenüber Pembrolizumab + Placebo.

An der Studie konnten 3 Gruppen von Patienten teilnehmen: 1. Patienten mit intermediär-hohem Risiko, definiert als pT2-Tumoren vom Grad 4 oder sarkomatoider Histologie bzw. pT3-Erkrankung jeglichen Grades, aber ohne Lymphknotenbeteiligung, 2. Patienten mit hohem Rezidiv­risiko, d. h. pT4-Tumoren jeglichen Grades ohne Lymphknotenmetastasen oder Patienten aller pT-Stadien und Grade, deren Lymphknoten bereits befallen waren, und 3. Patienten mit metastasiertem ccRCC ohne Anzeichen einer Erkrankung nach der Operation. Der Anteil dieser Patienten lag in beiden Studienarmen bei 9,1 %. 90,9 % aller Patienten hatten jeweils eine Primärtumor-Resektion erhalten. Beim größeren Teil dieser Patienten war eine Nephrektomie erforderlich (89 % im Belzutifan-Kombinationsarm, 90,2 % im Pembrolizumab-Placebo-Arm), nur bei 11 % bzw. 9,8 % war eine Nierenteilresektion erfolgt.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten bis zu 1 Jahr lang 400 mg Pembrolizumab i.v. für 6 Wochen (≤9 Dosen) in Kombination mit 120 mg Belzutifan oral einmal täglich oder Placebo anstelle von Belzutifan. Der primäre Endpunkt war das DFS gemäß Beurteilung des Prüfarztes. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das OS und die Sicherheit. Die Ergebnisse stammen aus der ersten Zwischenanalyse nach dem Eintreten von 87 % der DFS-Ereignisse und einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 15 Monaten.

Krankheitsfreies Überleben um sieben Prozent verbessert

Insgesamt wurden 1841 Patienten randomisiert (921 auf Pembrolizumab + Belzutifan und 920 auf Pembrolizumab + Placebo). Zum 23.08.2025 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 28,4 Monate (Spanne: 15,0–40,1 Monate). Pembrolizumab +Belzutifan verbesserte das DFS signifikant im Vergleich zu Pembrolizumab + Placebo (Hazard Ratio [HR] 0,72; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,59–0,87; p=0,0003). Die geschätzte DFS-Rate nach 24 Monaten betrug 80,7 % (95 %-KI 77,7–83,2) bzw. 73,7 % (95 %-KI 70,6–76,6).

Das OS war in dieser Zwischenanalyse mit insgesamt 87 OS-Ereignissen (38 im Pembrolizumab+Belzutifan-Arm vs. 49 im Pembrolizumab+Placebo-Arm) noch nicht ausgereift und erreichte bei 29% der für die finale OS-Analyse erforderlichen Ereignisse keine statistische Signifikanz (HR 0,78; 95 %-KI 0,51–1,19; p=0,1220). Die geschätzte OS-Rate nach 24 Monaten lag bei 96,2 % unter Pembrolizumab + Belzutifan und bei 95,7 % unter Pembrolizumab + Placebo.

Mehr toxische Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher

Bei den behandelten Patienten traten Nebenwirkungen des Grades ≥3 bei 52,1 % der Patienten unter Pembrolizumab + Belzutifan und bei 30,2 % der Patienten unter Pembrolizumab + Placebo auf. 34,3 % der Patienten im Verum-Arm und 19,5 % im Placebo-Arm brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Zu den häufigsten Ursachen für Therapieabbrüche gehörten Leberwert­erhöhungen. Ein häufiger unerwünschter Effekt war Anämie: Davon waren 11,4 % der Patienten im Kontroll­arm und 84 % im Kombinationsarm betroffen (Anämie ab Grad 3: 0,4 % vs. 12,1 %). Tödliche Nebenwirkungen (Grad 5) im zeitlichen Zusammenhang mit der Behandlung (treatment-emergent) kamen bei 1,1 % vs. 1,2 % der Patienten vor. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen (treatment-related) des Grades 5 waren in beiden Gruppen gleich häufig (0,3 % vs. 0,3 %) zu verzeichnen.

„Die Behandlung mit Pembrolizumab-Belzutifan führte bei Teilnehmern mit ccRCC und erhöhtem Rezidivrisiko nach einer Nephrektomie zu einem signifikant höheren DFS als die Pembrolizumab-Monotherapie, war jedoch mit einem höheren Risiko für toxische Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher verbunden“, resümieren die Studienautoren. Diese Ergebnisse unterstützen nach Ansicht der Prüfärzte die adjuvante Therapie mit Pembrolizumab plus Belzutifan als potenziellen neuen Therapiestandard bei ccRCC mit erhöhtem Rezidivrisiko.

„Therapiekonzept mit einer hohen Übertherapierate“

Prof. Michael Stöckle, Herausgeber von KOMPAKT UROLOGIE, bleibt in dieser Hinsicht aber skeptisch: „Die Toxizität ist erheblich, und das hat bei einem Therapiekonzept mit einer so hohen Übertherapierate hohe Relevanz: Eine Prognoseverbesserung um 7 % bedeutet zwangsläufig, dass 93 % der Patienten übertherapiert sind, weil sie entweder auch ohne die neue Kombinationstherapie keinen Progress erlitten hätten, oder weil sie den Progress trotz der Kombinationstherapie bekommen”, schreibt der ehemalige Generalsekretär und Präsident der Deutschen Gesellschaft für Urologie im Editorial der Ausgabe 4/2026.

Die Ergebnisse der LITESPARK-022-Studie wurden erstmals beim diesjährigen Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO-GU) in San Francisco (USA) vorgestellt (wir berichteten). Auch Brian I. Rini, ASCO-Experte für Nierenkrebs und Onkologe am Vanderbilt University Medical Center in Nashville (USA), gab in einer ASCO-Pressemitteilung zu bedenken: „Obwohl diese Ergebnisse ermutigend sind, war die Kombinationstherapie mit einer erhöhten Toxizität verbunden. Wir warten daher noch auf Langzeitdaten, um festzustellen, ob dieses Behandlungsschema einen definitiven Überlebensvorteil bietet.“