Kleine Mutation, große Wirkung: Neue Erkenntnisse über Kardiomyopathien

Forschende aus Würzburg und Heidelberg haben entschlüsselt, warum kleinste Veränderungen im Herzprotein RBM20 zu unterschiedlichen erblichen Herzkrankheiten führen können. 

Mithilfe von patientenspezifischen Stammzellen, künstlichen Herzgeweben und Genom-Editierung konnten Forschende um Prof. Katrin Streckfuß-Bömeke (Universität Würzburg) und Prof. Benjamin Meder (Universitätsklinikum Heidelberg) zeigen, wie einzelne Mutationen den Kalziumhaushalt von Kardiomyozyten stören und damit verschiedene Krankheitsbilder auslösen. Die Ergebnisse liefern neue Ansatzpunkte für individuell zugeschnittene Therapien bei verschiedenen Formen der Kardiomyopathie, die mit Mutationen im Protein RBM20 in Zusammenhang stehen. Derzeit werden Betroffene genauso behandelt wie Menschen mit Herzinsuffizienz. Die jüngst im Fachjournal „Signal Transduction and Targeted Therapy“ veröffentlichte Studie zeigt jedoch, dass bei dieser speziellen Gruppe künftig eine spezifischere Therapie sinnvoll sein könnte.

Kleiner Unterschied mit großen Folgen für den Kalziumhaushalt

Das Studienteam hat zwei Familien analysiert, in denen je eine spezielle Kardiomyopathie mit einer spezifischen Mutation im RBM20 auftritt. In einer Familie ist es die dilatative Kardiomyopathie (DCM), bei der sich die Herzkammern stark vergrößern und das Herz nicht mehr effektiv pumpt. In der anderen Familie ist es die seltene linksventrikuläre Non-Compaction-Kardiomyopathie (LVNC). LVNC ist eine Unterform der DCM, bei der das Herzgewebe schwammartig durchlöchert ist.

Medizinisch betreut und genetisch untersucht werden beide Familien von Prof. Benjamin Meder am Universitätsklinikum Heidelberg. Analysen zeigten, dass es zwischen den mutierten RBM20-Proteinen der Familien nur einen klitzekleinen Unterschied gibt: In der DCM-Familie ist an einer definierten Stelle des RBM20-Proteins ein einziger Aminosäure-Baustein durch einen anderen ersetzt, und zwar ein Arginin durch ein Tryptophan. In der zweiten Familie ist genau das gleiche Arginin durch Leucin ersetzt.

„Wir haben uns gefragt, wie ein so kleiner Unterschied zu zwei derart verschiedenen Krankheitsbildern führen kann“, sagt Letztautorin Streckfuß-Bömeke. Die Pharmakologin und Expertin für humane Kardiomyopathie-Modelle arbeitet auf diesem Feld seit Jahren mit ihrem Heidelberger Kollegen Meder zusammen.

Mithilfe von Haut- und Blutproben der Familien stellte das Würzburger Team fest, dass der Austausch eines einzelnen Proteinbausteins gravierende Folgen für den Kalziumhaushalt hat. Die Forschenden entdeckten, dass bei die Kardiomyozyten bei LVNC besonders empfindlich für das Kalzium-Signal sind: Sie haben einen stark aktivierten Kalziumzyklus und verbrauchen extrem viel Energie. Bei DCM-Herzzellen dagegen kommt es zu einem Speicherproblem: Bei ihnen läuft das Kalzium aus dem internen Speicher, als hätte der ein Leck.

Untersuchung mittels künstlicher Herzgewebe und Genschere

Um die beschriebenen Prozesse verstehen zu können, baute das Team die Situation der Erkrankten im Labor nach. Für die Studie wurden aus den Blut- und Hautzellen der betroffenen Familien pluripotente Stammzellen (iPS) erzeugt, die dann in schlagende Herzmuskelzellen differenziert wurden.

Drei Modelle kamen bei den Untersuchungen zum Einsatz: einzelne Herzzellen, kugelförmige Organoide und kleine künstliche Herzmuskelgewebe. Letztere wurden im Tissue-Engineering-Team von Dr. Malte Tiburcy an der Universitätsmedizin Göttingen hergestellt.

Die Forschenden nutzten auch die Genschere CRISPR/Cas9. Mit dieser Technik konnten sie die Fehler im Erbgut der erkrankten Zellen punktgenau reparieren. In derart „geheilte“ LVNC-Zellen fügten sie dann die DCM-Variante ein. So erkannten sie, dass tatsächlich nur die eine kleine Mutation an derselben Stelle des RBM20-Proteins für die sehr unterschiedlichen Krankheitsbilder verantwortlich ist.

Ansatzpunkte für patientenspezifische Therapien

Bei diesen Analysen identifizierte das Team einige molekulare Ansatzpunkte, die bei den beiden erblichen Herzkrankheiten spezifische Rollen übernehmen und an denen Medikamente angreifen könnten, wie Dr. Sabine Rebs, Erstautorin der Studie und Mitglied des Teams von Katrin Streckfuß-Bömeke, erläutert. Auch erste Hinweise auf mögliche neue Wirkstoffe können die Forschenden liefern. Ein Hoffnungsträger könnte zum Beispiel das Medikament Verapamil sein, das die Wirkung von Kalzium abschwächt und für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen zugelassen ist. In den Laborversuchen an Zellen und Geweben konnte der Arzneistoff die Kraft der geschädigten Herzzellen teilweise verbessern.

Bevor neue Therapiestrategien reif für den Einsatz am Menschen sein könnten, sind allerdings noch viele weitere Studien nötig. Doch schon jetzt zeigt das Forschungsteam Wege auf, über die sich verschiedene Kardiomyopathien mit RBM20-Mutation in der Zukunft individueller behandeln lassen könnten. Genetische Analysen werden dann helfen, die jeweils bestmögliche Therapie maßgeschneidert für jeden einzelnen Betroffenen festzulegen.

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