Forschende gewinnen neue Erkenntnisse zur AARS2-assoziierten Kardiomyopathie

US-amerikanische Forschende haben einen wichtigen Fortschritt beim Verständnis – und möglicherweise bei der Behandlung – der AARS2-assoziierten Kardiomyopathie erzielt.

Die AARS2-assoziierte Kardiomyopathie wird durch vererbte Mutationen im Gen für die Alanyl-Transfer-RNA(tRNA)-Synthetase 2 (AARS2) verursacht und verläuft häufig innerhalb des ersten Lebensjahres tödlich. Derzeit gibt es weder eine Behandlung noch eine Heilung.

Bisherige Bemühungen zur Behandlung der AARS2-assoziierten Kardiomyopathie konzentrierten sich auf die Reparatur von Mutationen im AARS2-Gen. Eine neue Studie von Forschenden der Keck School of Medicine an der University of Southern California (USC) in Los Angeles (USA) zeigt jedoch, dass ein anderes Gen, PCBP1, einen alternativen Ansatz für eine Intervention bieten könnte.

Ist PCBP1 auch ein Angriffspunkt für andere Erkrankungen?

Obwohl PCBP1 nicht das Gen ist, das die Krankheit verursacht, fanden die Forscher heraus, dass es dazu beiträgt, die Funktion des nicht mutierten AARS2-Gens in Herzzellen zu steuern, was es zu einem möglichen neuen Ansatzpunkt für Interventionen macht. An Mäusen und im Labor gezüchteten menschlichen Herzzellen stellten die Forschenden fest, dass das Ausschalten von PCBP1 wesentliche Merkmale der Erkrankung reproduziert. Sie deckten zudem auf, wie die Schädigung zustande kommt – unter anderem durch die Störung der Mitochondrien.

Entsprechend könnte eine gezielte Beeinflussung von PCBP1 dazu beitragen, eine bessere AARS2-Funktion in Herzzellen wiederherzustellen, wie die Forschenden in „Nature Cardiovascular Research“ berichten.

„Dies ist das erste Mal, dass PCBP1 mit dieser Erkrankung in Verbindung gebracht wurde. Wir konnten seine Auswirkungen auf AARS2 bis auf molekularer Ebene nachverfolgen, was uns starke Hinweise darauf liefert, dass PCBP1 die Entwicklung dieser Erkrankung beeinflussen kann“, erklärte der Leiter der Studie und korrespondierende Autor, Dr. Yao Wei Lu, Assistenzprofessor für Medizin an der Keck School of Medicine.

Die Ergebnisse könnten nicht nur potenzielle neue Wege für die Behandlung der AARS2-assoziierten Kardiomyopathie eröffnen, sondern auch eine breitere Relevanz haben. Viele andere seltene Erkrankungen, die das Herz, das Gehirn und andere Organe betreffen, gehen ebenfalls mit Störungen der Mitochondrien einher. Indem die Studie aufzeigt, wie diese Störungen auf genetischer und zellulärer Ebene ablaufen, könnte sie neue Behandlungsstrategien für ein breites Spektrum von Erkrankungen aufzeigen.

Die Verbindung zwischen AARS2 und PCBP1

PCBP1, kurz für Poly(rC)-bindendes Protein 1, kodiert für ein Protein mit dem gleichen Namen. Wenn es ordnungsgemäß funktioniert, hilft dieses Protein bei der Verarbeitung genetischer Informationen, die den Zellen mitteilen, wie sie funktionieren sollen. Fehlt PCBP1, kann dieser Prozess fehlschlagen.

Für ihre Stzdue entwickelten Lu und Kollegen ein Mausmodell, dem PCBP1 in Herzmuskelzellen fehlte. Damit gelang es ihnen, die Rolle des Gens bei der Herzentwicklung und bei Herzerkrankungen zu isolieren. Demnach führte das Fehlen von PCBP1 beiden Tieren dazu, dass die genetische Botschaft von AARS2 fehlerhaft verarbeitet wurde, und zwar in einer Weise, die der bei menschlichen Patienten beobachteten AARS2-assoziierten Kardiomyopathie sehr ähnlich war. Die Folge war eine Störung der mitochondrialen Aktivität, wodurch die Energieversorgung der Zelle beeinträchtigt wurde. In dem Versuch, dies auszugleichen, schalteten die Herzzellen Stresssignale ein, die weitere Schäden verursachen.

Die Forscher verwendeten zudem humane induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen), um im Labor Herzmuskelzellen zu erzeugen. Schalteten sie in diesen PCBP1 aus, beobachteten sie ähnliche Effekte in den Mitochondrien, was darauf hindeutet, dass derselbe Prozess auch in menschlichen Zellen abläuft.

Breiteres Behandlungspotenzial

Am Mausmodell und iPS-Zellen erforschen Lu und sein Team nun potenzielle Behandlungsansätze für die AARS2-assoziierte Kardiomyopathie. Sie untersuchen zudem, ob ein ähnlicher Ansatz bei der Behandlung anderer Erkrankungen helfen könnte, bei denen mitochondriale Probleme das Herz, das Gehirn, die Lunge oder die Nieren schädigen.

„Wir glauben, dass unsere Erkenntnisse zum Herzen auf viele dieser Organe übertragbar sind, da die Grundursache – die mitochondriale Dysfunktion – dieselbe ist“, erklärte Lu.