Koronare Herzkrankheit: Apo(a)-Isoformgröße und Lp(a)-Konzentrationen zeigen Risiko

Humangenetische Daten deuten darauf hin, dass sowohl eine geringere Apolipoprotein (a) [Apo(a)]-Isoformgröße als auch eine erhöhte Lipoprotein (a) [Lp(a)]-Konzentration unabhängige und kausale Risikofaktoren für koronare Herzkrankheit (KHK) sind. Lp(a)-senkende Interventionen könnten deshalb bei Personen mit kleineren Apo(a)-Isoformen besonders effektiv das Risiko für KHK senken.

Der Lp(a)-Pathway ist ein kausaler Faktor bei KHK. US-Mediziner verwendeten einen genetischen Ansatz, um die Bedeutung zweier distinkter Komponenten dieses Pathways für KHK zu untersuchen, die Isoformgröße von Apo(a) und die Konzentration an zirkulierendem Lp(a). In einer mendelschen Randomisierungstudie ermittelten sie die Lp(a)-Konzentration und die Apo(a)-Isoformgröße mit einer genetischen Methode (Kringle-IV-Typ 2 [KIV2]-Repeats im LPA-Gen) und mit einem serumbasierten Elektrophorese-Assay bei Patienten und Kontrollen der Pakistan Risk of Myocardial Infarction Study (PROMIS). Sie berechneten die Odds Ratios (ORs) für Herzinfarkt pro 1 SD Unterschied entweder bei den LPA-KIV2-Repeats oder der Lp(a)-Konzentration.

In einer genomweiten Analyse mit bis zu 17.503 PROMIS-Teilnehmern identifizierten sie genetische Varianten, die mit der Apo(a)-Isoformgröße oder der Lp(a)-Konzentration assoziiert waren. Mit einem mendelschen Randomisierungsstudiendesign und genetischen Daten von 60.801 KHK-Patienten und 123.504 Kontrollen aus dem CARDIoGRAMplusC4D-Konsortium berechneten sie ORs für Herzinfarkt mit Varianten, die vergleichbare Unterschiede entweder der Apo(a)-Isoformgröße oder der Lp(a)-Konzentration bewirkten.

In der Studie mit 9015 PROMIS-Patienten mit akutem Herzinfarkt und 8629 gematchten Kontrollen betrug die OR für Herzinfarkt bei Teilnehmern, für die KIV2-Repeat- und Lp(a)-Daten verfügbar waren, 0,93 (95 %-KI 0,90–0,97; p<0,0001) pro 1 SD Anstieg an LPA-KIV2- Repeats nach Adjustierung um die Lp(a)-Konzentration und konventionelle Lipidkonzentrationen.

Die OR für Herzinfarkt betrug 1,10 (95 %-KI 1,05–1,14; p<0,0001) pro 1 SD Zunahme der Lp(a)-Konzentration nach Adjustierung um LPA-KIV2-Repeats und konventionelle Lipide. Eine genomweite Analyse identifizierte rs2457564 als eine Variante, die mit einer geringeren Apo(a)-Isoformgröße, aber nicht mit der Lp(a)-Konzentration assoziiert war. Die Variante rs3777392 war dagegen mit der Lp(a)-Konzentration assoziiert, aber nicht mit der Apo(a)-Isoformgröße.

Bei 60.801 Patienten mit KHK und 123.504 Kontrollen betrug die OR für Herzinfarkt 0,96 (95 %-KI 0,94–0,98; p<0,0001) pro 1 SD Zunahme der Apo(a)-Proteinisoformgröße im Serum aufgrund von rs2457564, was direktional konkordant war mit der OR, die in PROMIS für eine vergleichbare Veränderung beobachtet wurde. Die OR für Herzinfarkt betrug 1,27 (95 %-KI 1,07–1,50; p=0,007) pro 1SD Zunahme der Lp(a)-Konzentration aufgrund von rs3777392, was direktional konkordant mit der OR war, die für eine vergleichbare Veränderung in PROMIS beobachtet wurde.

Autoren: Saleheen D et al.
Korrespondenz: Department of Biostatistics and Epidemiology, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
Studie: Apolipoprotein(a) isoform size, lipoprotein(a) concentration, and coronary artery disease: a mendelian randomisation analysis
Quelle: Lancet Diabetes Endocrinol 2017 Jul;5(7):524–533.
Web: www.thelancet.com/journals/landia