Krebs-Immuntherapie: Zuckerstrukturen auf Nierenzellen können Ansprechen voraussagen

Forschende der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) haben Zuckerstrukturen auf Nierenzellen entdeckt, die das Ansprechen auf eine Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren voraussagen können.

Beim klarzelligen Nierenzellkarzinom (ccRCC) ist die Immun-Checkpoint-Hemmung (ICI) ein wichtiger Bestandteil der Behandlung. Allerdings ist die Behandlung nicht nur teuer, sondern sie hat auch Nebenwirkungen. Zudem sprechen nicht alle Patienten auf die Immuntherapie an. Derzeit gibt es jedoch keine Möglichkeit vorherzusagen, welchen Patienten mit ccRCC eine ICI tatsächlich nützen wird.

Ein Forschungsteam um Prof. Jan Hinrich Bräsen von der MHH, hat nun Biomarker identifiziert, die diese Frage beantworten könnten. Die Studie ist in der Fachzeitschrift „Analytica Chimica Acta“ veröffentlicht.

ICI hebt Tarnung der Tumorzellen auf

Während viele Forschende bei der Suche nach solchen biologischen Fingerabdrücken den Blick auf Gene oder Proteine richten, hat der Nephropathologe eine ganz andere Stoffgruppe in den Fokus genommen: Zucker. In der Studie hat das Forschungsteam zwei Zuckerstrukturen entdeckt, mit deren Hilfe sich personalisiert voraussagen lässt, wer auf eine ICI-Behandlung anspricht und wer nicht.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren blockieren die Bindung von Checkpoint-Proteinen an ihre Partnerproteine auf den Krebszellen. Dadurch wird das Abschalt-Signal verhindert und Krebszellen werden für die T-Zellen wieder sichtbar. Warum dieser Mechanismus nicht bei jedem Menschen mit ccRCC gleichermaßen funktioniert, ist bislang ein Rätsel. Das Forschungsteam vermutete, dass Zuckerstrukturen eine Rolle spielen könnten.

Vielfalt an Zuckerstrukturen höher als genetische Vielfalt

„In unserem Körper befindet sich auf jeder Zelle sozusagen ein Urwald solcher Zuckerstrukturen, die ja irgendeine Aufgabe haben müssen“, stellt Bräsen fest. Diese sehen bei jedem Menschen anders aus und besitzen eine größere Vielfalt, als unsere genetischen Unterschiede. Die Zuckerverbindungen (Glykane) existieren auf allen Körperzellen, auch auf den Nierenzellen.

Bei der Analyse der Zuckerverbindungen setzten die Forschenden in Kooperation mit einer Arbeitsgruppe an der Medical University of South Carolina (USA) die MALDI-Imaging Massenspektrometrie ein. Zudem wurden mit Hilfe eines motorisierten Hochleitungsmikroskops gegen Immunmarker und Immunzellen gefärbte Gewebeschnitte nahezu vollständig automatisch gescannt, digitalisiert und KI-unterstützt ausgewertet.

„So konnten wir diese Nieren-Glykane ihrer jeweiligen Nierenregion wie etwa Nierenkörperchen und -kanälchen zuordnen und einen allgemeinen Atlas der Zuckerverteilung in der gesunden Niere erstellen“, berichtet Jessica Schmitz, Wissenschaftliche Leiterin der AG Nephropathologie. Die Forschenden verglichen daraufhin die Zelloberflächen in gesunden Nieren und ccRCC-Tumoren und analysierten deren Zuckerstrukturen.

Zucker Biomarker kennzeichnen ICI-Responder

Nach Entfernung des Tumors wurden die Patienten mit der ICI behandelt. Dabei fiel auf, dass bei der Gruppe der Non-Responder zwei spezielle Zuckerarten vermehrt zu finden waren. „Diese N-Glykane sind vielversprechende Biomarker-Kandidaten, um schon vor einer ICI-Behandlung Responder und Non-Responder zu identifizieren“, erklärt Bräsen.

Immerhin gehören laut PD Dr. Philipp Ivanyi von der MHH bis zu einem Drittel der Menschen mit ccRCC-Tumoren zu den Non-Respondern. Ihnen könnte laut den Autoren somit eine aufwändige und teure Immuntherapie erspart werden – und mögliche schwere Nebenwirkungen, die auftreten, wenn das aktivierte Immunsystem gesunde Organe angreift. Bevor die Zucker-Biomarker Einzug in den klinischen Alltag halten, müssen sie jedoch noch weiter untersucht werden, betonen die Wissenschaftler abschließend.