Krebszellen regulieren Proteine durch Phosphorylierung, um gezielter Behandlung zu entgehen

Einer Forschungsgruppe der Universitätsmedizin Greifswald (UMG) ist es gelungen, einen neuartigen Mechanismus aufzudecken, den Krebszellen bei Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) nutzen, um der Behandlung zu entgehen.

Die kooperierenden Arbeitsgruppen um Prof. Florian Heidel von der UMG und Prof. Matthias Mann vom Max-Planck-Institut für Biochemie in München haben ihre Ergebnisse in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift Nature (Nature. 2020 Nov 25. doi.org/10.1038/s41586-020-2968-3) veröffentlicht.

Diese Erkenntnisse aus der medizinischen Grundlagenforschung sind relevant für die Weiterentwicklung bestehender Therapieansätze und die Kombination von Wirkstoffen für die effektivere Behandlung einer Blutkrebserkrankung.

Entstehung von Resistenz und unter Behandlung weiterbestehender (persistente) Krebszellen zählen zu den wichtigsten limitierenden Faktoren für eine erfolgreiche Krebsbehandlung. Forschende der Hämatologie und Onkologie an der Universitätsmedizin Greifswald haben sich mit Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für Biochemie in München zusammengetan, um die Persistenz von Krebszellen bei MPN zu untersuchen.

MPNs werden vorwiegend durch Mutationen im JAK2-Gen hervorgerufen, die zu einer konstitutiven Aktivierung der Janus-Kinase 2 führen.

Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib ist zur Behandlung von MPN-Patienten zugelassen. Der Hemmstoff ist sehr wirksam zur Symptomlinderung, trotzdem existieren die bösartigen Zellen im Blut trotz dieser Behandlung weiter.

Die Wissenschaftler Ashok Jayavelu (MPI) und Tina Schnöder (UMG) untersuchten den Mechanismus, der einer Krankheitspersistenz unter Jak-Inhibitor-Behandlung bei MPN zugrunde liegt. Dies führte zu der Entdeckung, dass nicht mutierte Proteine in Krebszellen selektiv von JAK2 verändert (phosphoryliert) werden können und somit ihre Funktionen in der Zelle nicht mehr richtig wahrnehmen.

Für den Krebs wichtige Signalwege bleiben somit aktiv und die Krebszellen trotz zielgerichteter Behandlung am Leben. Das Team konnte mittels Proteom- und Transkriptomanalysen den Faktor YBX1 als wichtigen Baustein in der Erhaltung der Krebszellen beschreiben. Dessen zielgerichtete Inaktivierung macht die Krebszellen für JAK-Hemmstoffe wieder angreifbar.

Auf der Grundlage der Forschungsergebnisse fand das Team einen klinischen Weg zur Überwindung JAK2-mutierter Krebszellen, indem es verschiedene wirksame Hemmstoffe kombinierte.