LMU: Analyse von Brustkrebsmetastasen vergleicht verschiedene Methoden

Ein internationales Team hat in einer Studie verschiedene Methoden eingesetzt, um die Vielfalt der metastatischen Brustkrebszellen und ihrer Interaktion mit der Umgebung zu analysieren.

Die Forschung wurde geleitet von der LMU-Biomedizinerin Johanna Klughammer zusammen mit Daniel Abravanel, Aviv Regev and Nikhil Wagle, Forschende am Dana-Farber Cancer Institute und Broad Institute des MIT und der Harvard University. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Nature Medicine“ veröffentlicht.

Die Forschenden analysierten im Rahmen des Human Tumor Atlas Network (HTAN) die Gesamtheit aller RNA-Moleküle aus insgesamt 67 Biopsien von 60 Patientinnen mit Brustkrebs-Metastasen. Diese Transkriptome zeigen, welche Gene zu einem bestimmten Zeitpunkt aktiv sind. Dabei nutzten die Wissenschaftler zwei verschiedene Ansätze: Entweder wird das gesamte Transkriptom der Zellen gemessen oder nur das des Zellkerns. Allerdings geht bei diesen Methoden die Information über die räumliche Anordnung der Zellen verloren. Um auch diese zu erfassen, erstellten die Forschenden für 15 Proben zusätzlich räumliche Expressionsprofile und analysierten serielle Gewebeschnitte mit bis zu vier verschiedenen räumlich aufgelösten Methoden.

Umfangreicher Datensatz

„Mit diesem umfangreichen Datensatz konnten wir die verschiedenen Methoden vergleichen und Gemeinsamkeiten und Unterschiede aufzeigen. Unsere Ergebnisse können Forschenden in Zukunft helfen, die für ihre Fragestellung geeignetste Methode auszuwählen“, sagt Klughammer, die für die Datenanalyse zuständig war. Die untersuchten Metastasen stammten von neun unterschiedlichen Orten im Körper – unter anderem aus Gehirn, Leber und Knochen – und umfassten unterschiedliche klinisch relevante Subtypen. „Die breite Herangehensweise schränkt die statistische Aussagekraft für einzelne Variablen etwas ein, dennoch haben wir interessante Hinweise auf die Biologie der metastatischen Zellen gefunden“, so Klughammer. Dazu gehören Informationen darüber, welche Zelltypen in den Metastasen vorkommen, wie bestimmte Gene in diesen Zellen aktiviert werden und wie die Zellen in den Metastasen räumlich angeordnet sind.

Überraschend für die Forschenden war etwa, dass die malignen Zellen im Körper einer Patientientin sehr stabile Expressionsprofile zeigten. „Wir haben von einigen Patientinnen mehr als eine Biopsie untersucht und fanden sehr ähnliche Expressionsprofile, auch wenn die Metastasen aus verschiedenen Körperteilen stammten oder bis zu 200 Tage zwischen den Probenahmen lagen“, erzählt Klughammer. Zwischen den Patientinnen dagegen fanden die Forschenden große Unterschiede.

Verschiedene Zellprofile charakterisiert

Auch einige klinische Merkmale konnten die Forschenden in Zusammenhang mit unterschiedlichen malignen Expressionsphänotypen bringen: Die meisten bösartigen Zellen zeigten typische Merkmale von Epithelzellen. In einigen Proben beobachteten die Forschenden jedoch auch die Expression von Genen, die mit Stammzellen, Neuronen oder Knorpelgewebe in Verbindung stehen. Dabei stammte die Probe mit stammzellartigem Verhalten von einer Patientin, die trotz früher Diagnose und richtiger Behandlung die kürzeste Überlebenszeit in der Gruppe hatte. Die Probe mit „knorpelartigem“ Verhalten war die einzige mit einer Histologie, wie sie für eine seltene und oft schwer behandelbare Form von Brustkrebs typisch ist.

Metastasen bestehen in der Regel aus Krebszellen, den natürlichen Zellen des befallenen Gewebes sowie eingewanderten Immunzellen, die potenziell Krebszellen bekämpfen können. „Ein spannender Fund war, dass sich das Expressionsprofil der malignen Zellen unterschied, je nachdem, ob sie bestimmte Immunzellen (T-Zellen oder NK-Zellen) in ihrer Nähe hatten oder nicht“, sagt Klughammer. So fanden die Forschenden etwa, dass maligne Zellen, die keine T/NK-Zellen in ihrer Nähe aufwiesen, vermehrt das SOX4-Gen exprimieren. Dies deutet darauf hin, dass Immunfluchtmechanismen möglicherweise sehr lokalisiert wirken und nicht nur auf der Ebene der gesamten Metastase.