Lungenkrebs: Neu identifizierter Antikörper könnte das Ansprechen auf die Therapie verbessern

Die Ergebnisse einer kürzlich publizierten Studie könnten zu einer neuen Klasse von Medikamenten führen, die in der Lage sind, Resistenzen gegen zielgerichtete Krebstherapien zu überwinden.

Eine experimentelle Antikörpertherapie, die das Protein PCDH7 bindet, hat in präklinischen Modellen des Nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) zu einer Verkleinerung der Tumoren geführt – selbst bei solchen, die gegen eine zielgerichtete Therapie resistent waren. Darüber berichten die Autoren unter der Leitung von Forschenden des University of Texas (UT) Southwestern Medical Center in Houston  (USA) in einer aktuellen Publikation. Die in der Fachzeitschrift „Science Advances“ veröffentlichten Ergebnisse könnten langfristig zur Entwicklung einer neuen Klasse von Medikamenten für die Behandlung beim NSCLC und möglicherweise auch anderen Krebsarten führen, schätzen die Forschenden.

„Die Überwindung von Resistenzen gegen zielgerichtete molekulare Therapien ist ein entscheidender Bedarf, der bislang ungedeckt ist“, erklärt Kathryn O’Donnell, außerordentliche Professorin für Molekularbiologie und Mitglied des Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center am UT Southwestern. „Wir freuen uns sehr, dass diese Antikörper einen weiteren therapeutischen Ansatz bei Lungenkrebs eröffnen könnten, insbesondere für Patienten, deren Tumoren Resistenzen gegen KRAS-Inhibitoren entwickelt haben.“ O’Donnell leitete die Studie gemeinsam mit der Erstautorin Nicole Novaresi, einer Postdoktorandin in O’Donnells Labor.

PCDH7 als ein bereits identifizierter Treiber des NSCLC

Die Wissenschaftler in O’Donnells Labor konzentrierten sich auf die Identifizierung und Charakterisierung von Proteinen auf der Oberfläche von NSCLC- und anderen Krebszellen aufgrund ihres Potenzials als therapeutische Zielstrukturen. Im Jahr 2017 hatten O’Donnell und ihr Team PCDH7 als einen Treiber des NSCLC identifiziert, insbesondere bei Tumoren mit Mutationen im Gen KRAS. Diese Mutationen, die bei etwa 25 Prozent der NSCLC-Fälle auftreten, verursachen eine unkontrollierte Zellvermehrung, die das Tumorwachstum vorantreibt.

Im Jahr 2024 ließ die US-Arzneimittelbehörde FDA das Medikament Adagrasib zu, das sich gegen NSCLC mit KRAS-Mutationen richtet. Allerdings entwickelten Patienten im Laufe der Zeit zwangsläufig Resistenzen gegen diese Behandlung, sodass ihnen nur wenige therapeutische Optionen blieben.

Konzentration auf Antikörper mAb7

Auf der Suche nach einem neuen Ansatz zur Bekämpfung des NSCLC arbeitete O’Donnells Arbeitsgruppe mit Zhiqiang An und Ningyan Zhang vom UT Health Science Center zusammen. Das Ziel: die Entwicklung von Antikörpern, die gegen PCDH7 gerichtet sind. Die beiden Teams charakterisierten diese Antikörper und führten eine funktionelle Bewertung durch. Ausgehend von Hunderten von Antikörperkandidaten konzentrierten sich die Forschenden schließlich auf einen Antikörper namens mAb7: Dieser band stark an PCDH7, hemmte die intrazelluläre Signalübertragung sowie die Proliferation von NSCLC-Zellen und führte schließlich zum Absterben der Krebszellen.

Als die Wissenschaftler Mäuse mit KRAS-mutierten NSCLC-Tumoren mit mAb7 behandelten, schrumpften die Tumoren deutlich. Dieser Effekt wurde verstärkt, wenn mAb7 zusammen mit dem Wirkstoff Trametinib verabreicht wurde, der auf MAPK/ERK-Enzyme im krebsfördernden RAS-Signalweg abzielt. Zudem machte diese Behandlung die KRAS-mutierten NSCLC-Tumoren empfindlicher gegenüber Adagrasib, was zu einer deutlich stärkeren Verringerung der Tumorgröße führte, als dies mit mAb7 oder Adagrasib allein der Fall gewesen wäre. Das Team stellte außerdem fest, dass PCDH7 in Tumoren, die im Verlauf eine Resistenz gegen Adagrasib entwickelten, hochreguliert war und dass mAb7 das Wachstum dieser resistenten Tumoren hemmte.

Wirksame Eliminierung von Krebszellen im Mausmodell

Um zu prüfen, ob dieser Ansatz auch bei Patienten funktionieren könnte, testeten die Forscher mAb7 an Mäusen, die mit einem menschlichen Immunsystem ausgestattet waren. Eine genauere Untersuchung ergab, dass die Antikörper Immunzellen zu den menschlichen Tumorzellen führten und die Krebszellen wirksam eliminierten.

Bevor diese neuartigen Antikörper bei Patienten eingesetzt werden können, seien noch umfangreiche Tests erforderlich, betont Novaresi. Langfristig könnten sie jedoch als Monotherapie oder in Kombination mit Adagrasib beziehungsweise anderen neuen zielgerichteten Krebstherapien zum Einsatz kommen. Eine Optimierung der Antikörper – etwa durch die Kopplung mit Chemotherapeutika oder die Aktivierung von Immunzellen – könnte ihre Wirksamkeit im Kampf gegen NSCLC weiter steigern. Die Forscherin fügt hinzu, dass mAb7 möglicherweise auch Potenzial für die Behandlung anderer Krebsarten bietet, bei denen PCDH7 auf der Zelloberfläche exprimiert wird – darunter Bauchspeicheldrüsenkrebs, Melanome und Prostatakrebs. (ac)