Lungenmetastasen: Von Primärtumoren produziertes Protein begünstigt die Entstehung

Laut einer neuen Studie erhöht das von Tumoren häufiger Krebsarten produzierte Protein Integrin-alpha-5 die Durchlässigkeit von Blutgefäßen und ermöglicht so die Bildung von Lungenmetastasen. Diese Entdeckung könnte neue Möglichkeiten der Überwachung von Krebspatienten hinsichtlich des Risikos für Lungenmetastasen eröffnen und vielleicht sogar dazu beitragen, dieses zu verringern.

Die Forschenden unter der Leitung von Medizinern der Weill Cornell Medicine und des Memorial Sloan Kettering Cancer Center in den USA untersuchten, wie bestimmte Tumoren ihre Fähigkeit zur Metastasierung in die Lunge durch Freisetzung extrazellulärer Vesikel und Partikel (EVPs) steigern. Diese EVPs wiederum transportieren Proteine, DNA und andere Moleküle.

EVPs werden von nahezu allen Zellen als Signalgeber an andere Zellen sowie zur Gestaltung ihrer Umgebung abgegeben – und Tumoren haben sich diesen Mechanismus für ihre eigenen Zwecke zunutze gemacht. Im Rahmen der Studie identifizierten die Wissenschaftler das Protein Integrin-alpha-5 als Bestandteil der von Tumoren stammenden EVPs. Dieses Protein fördert bei verschiedenen Krebsarten sowohl die Durchlässigkeit der Lungengefäße als auch die Bildung von Lungenmetastasen.

„Diese Erkenntnisse helfen uns, einen der Mechanismen zu verstehen, die der Bildung von Lungenmetastasen zugrunde liegen“, erläutert Seniorautor Dr. David Lyden, Inhaber der Stavros S. Niarchos-Professur für Kinderkardiologie sowie Mitarbeiterin am Gale and Ira Drukier Institute for Children’s Health und des Sandra and Edward Meyer Cancer Center an der Weill Cornell Medicine. Er ergänzt: „So können wir Ansätze entwickeln, um diesen Prozess zu erkennen und zu blockieren und damit die Behandlungsergebnisse für Patienten zu verbessern.“

Tumor-EVPs: Vielversprechende Angriffspunkte für Krebstherapien

Erst in den vergangenen zwei Jahrzehnten hat man erkannt, dass die von Tumorzellen ausgeschiedenen EVPs einen wichtigen Aspekt der Krebsbiologie darstellen. Wie die Arbeitsgruppe um Lyden sowie andere Labore gezeigt haben, nutzen Tumoren die molekulare Fracht dieser EVPs, um ein lokales, tumorförderndes Milieu zu schaffen und nicht in unmittelbarer Nähe liegende Organe auf eine Metastasierung vorzubereiten. Tumor-EVPs und die von ihnen transportierten Moleküle gelten heute als vielversprechende Angriffspunkte für Krebstherapien sowie für Technologien zur Krebserkennung und -überwachung wie der Flüssigbiopsien.

Bereits in der Vergangenheit hatten Mitarbeiter aus Lydens Labor festgestellt, dass die EVPs bestimmter Tumoren die Lungenmetastasierung stark begünstigen können, indem sie die Durchlässigkeit der Blutgefäße erhöhen und so zirkulierenden Tumorzellen den Eintritt in die Lunge ermöglichen. In der aktuellen Studie suchten sie nun nach der spezifischen EVP-Fracht, die für diesen Effekt verantwortlich ist. In Tiermodellen bestätigten die Forschenden, dass bei bestimmten Krebsarten – insbesondere beim Melanom, Osteosarkom und Kolorektalkarzinom – die Ansiedlung eines Tumors an einer anderen Stelle des Körpers einen starken Anstieg der Durchlässigkeit der Lungengefäße auslösen kann. Dies wiederum geschieht durch vom Tumor freigesetzte EVPs. Das Forschungsteam stellte fest, dass diese EVPs dieselbe Wirkung zeigen, wenn sie isoliert in gesunde, tumorfreie Mäuse injiziert werden.

Schnell eintretender Effekt

„Dieser Effekt auf die Lungengefäße tritt überraschend rasch ein – wir konnten ihn bereits ein oder zwei Stunden nach der Injektion der EVPs messen“, berichtet die Erstautorin der Studie, Dr. Shani Dror, wissenschaftliche Mitarbeiterin Lydens Labor.

Die Forschenden hatten erwartet, dass die EVPs eine Gefäßdurchlässigkeit verursachen, indem sie direkt auf die Endothelzellen in den Blutgefäßen einwirken. Stattdessen konnte beobachtet werden, dass die EVPs indirekt über Makrophagen wirken, die sich in der Nähe der Lungengefäße befinden. Diese können ihre Wirkung nur dann entfalten, wenn sie Träger von Integrin-alpha-5 sind. Selbst ein Brusttumor-Modell, das normalerweise nicht zur Metastasierung neigt, metastasierte bereitwillig, sobald Integrin-alpha-5-haltige EVPs hinzugefügt wurden. Die Wissenschaftler zeigten, dass Integrin-alpha-5 auf Lungenmakrophagen wirkt, indem es diese zur Ausschüttung des entzündungsfördernden Proteins Interleukin-6 anregt. Dieses veranlasst wiederum benachbarte Endothelzellen dazu, die Gefäßwandbarriere zu lockern.

Um zu bestätigen, dass die Ergebnisse über Krebs-Tiermodelle hinaus von Bedeutung sind, analysierten die Forschenden einen umfangreichen Datensatz zur Genexpression in menschlichen Tumoren. Dabei stellten sie fest, dass eine hohe Expression von Integrin-alpha-5 bei verschiedenen Tumorarten – darunter Kolorektalkarzinome – mit einem schlechteren Gesamtüberleben einhergeht. Zudem fanden sie heraus, dass Tumorproben von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom Integrin-alpha-5-haltige EVPs freisetzten, die tatsächlich in der Lage waren, eine Gefäßdurchlässigkeit hervorzurufen.

Mögliche Bedeutung der Erkenntnisse für die klinische Praxis

Die Ergebnisse machen den Forschenden zufolge einen zentralen, die Metastasierung fördernden Mechanismus bei bestimmten Krebsarten sichtbar und könnten klinisch von Bedeutung sein.

„Eine Möglichkeit wäre, zu versuchen, diese Integrin-alpha-5-haltigen EVPs während einer Krebsoperation nachzuweisen, um das Metastasierungsrisiko einzuschätzen“, mutmaßt Studien-Koautorin Dr. Jacqueline Bromberg, Onkologin mit einer Spezialisierung auf Brustkrebs am Memorial Sloan Kettering Cancer Center und außerordentliche Professorin für Medizin an der Weill Cornell Medicine. „Wenn wir über ein wirksames Medikament zur Blockade von Integrin-alpha-5 verfügten, könnten wir dieses zum Zeitpunkt der Operation verabreichen, um das Risiko einer Metastasierung möglicherweise zu verringern.“ (ac/BIERMANN)