Malaria: Zentrale Mechanismen der Parasitenvermehrung aufgedeckt

Heidelberger Forschende haben aufgedeckt, wie sich Malariaparasiten im menschlichen Wirt vermehren. Das Verständnis um die zentralen Mechanismen der Vermehrung könnte neue Therapien im Kampf gegen Malaria ermöglichen.

Forschende der Medizinischen Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg, der Harvard Medical School und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) haben zentrale Mechanismen in der Vermehrung des Malariaparasiten Plasmodium falciparum entschlüsselt. Die molekularen Abläufe zur Bildung infektiöser Tochterparasiten und neuer Zellkerne sind für die Malariaerreger essenziell und könnten damit einen relevanten Angriffspunkt für zukünftige Therapien darstellen.

Tochterparasiten sichern Zellkern über molekulare Verbindungsstruktur

Das erste Projekt, dessen Ergebnisse in der Fachzeitschrift „The EMBO Journal“ veröffentlicht wurden, basiert auf einer Zusammenarbeit der Arbeitsgruppen von Prof. Friedrich Frischknecht, Abteilung Parasitologie des Zentrums für Infektiologie am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD), und Prof. Jeffrey Dvorin, Harvard Medical School in Boston (USA). Gemeinsam untersuchten die Teams eine Verbindungsstruktur im Malariaparasiten, die aus elektronenmikroskopischen Aufnahmen bekannt war, deren Funktion bislang aber ungeklärt blieb.

Die Forschenden identifizierten zwei Proteine, die diese Struktur aufbauen und eine Art molekulares „Sicherungsseil“ bilden. Nach der Vervielfältigung des Erbguts verankern sie jeweils einen dieser neuen Zellkerne an der Spitze einer sich entwickelnden Tochterzelle.

Ohne diese Verbindungsstruktur war die Bildung von Tochterparasiten in den Blutzellen gestört: Genetisch veränderte Parasiten, denen eine Komponente dieser Struktur fehlte, konnten ihr Erbgut zwar ohne Beeinträchtigung vervielfältigen, aber keine funktionsfähigen Nachkommen mehr bilden. Besonders gravierend waren die Folgen in infizierten Mücken: Dort wurde die Bildung der infektiösen Sporozoiten, die beim Stich auf den Menschen übertragen werden, nahezu vollständig verhindert.

„Ohne diese Verbindungsstruktur fällt der gesamte Prozess der Tochterzellbildung in sich zusammen“, erläutert Frischknecht. „Die sich bildenden Parasiten können keinen Zellkern in sich hineinziehen und Zellbestandteile, die für das Eindringen in Wirtszellen wichtig sind, nicht korrekt ausrichten. Diese Plasmodien sind nicht lebensfähig.“

Replikationsproteine arbeiten einen Zellkern nach dem anderen ab

Im zweiten Projekt, aktuell in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht, untersuchten die Forschenden, wie Plasmodien ihre Zellkerne innerhalb von Blutzellen vermehren. Dazu kooperierte die Arbeitsgruppe von Dr. Markus Ganter, Abteilung für Parasitologie am UKHD, mit einem Team des Instituts für Theoretische Physik und BioQuant der Universität Heidelberg sowie der Abteilung Theoretische Systembiologie um Dr. Nils Becker am DKFZ.

Im Blutstadium vermehrt der Malariaparasit seine Zellkerne auf eine asynchrone Art: Während ein Zellkern sein Genom repliziert, kann ein benachbarter Zellkern gerade eine Teilung durchlaufen. Die Forschenden zeigten mithilfe hochauflösender Live-Mikroskopie und mathematischer Modellierung, dass die Zellkerne um eine begrenzte Anzahl an Proteinen konkurrieren, die für die DNA-Replikation benötigt werden.

Wider Erwarten verlangsamt dieses System die Vermehrung nicht. Im Gegenteil: Die Modellrechnungen zeigen, dass die vorhandenen Ressourcen auf diese Weise nahezu ohne Leerlauf genutzt werden, wodurch sich die Parasiten besonders effizient – und tatsächlich etwas schneller als bei einer zeitlich synchronisierten Teilung – vermehren können. „Würden alle Zellkerne gleichzeitig ihr Erbgut verdoppeln, müssten sie die verfügbaren Proteine teilen, was den Prozess insgesamt verlangsamen würde“, sagt Ganter.

Hochspezialisierte Vermehrungsmechanismen könnten sich als Achillesferse erweisen

„Malariaparasiten haben hochspezialisierte Wege entwickelt, um sich möglichst schnell und effizient zu vermehren. Diese ungewöhnlichen Mechanismen könnten sich als ihre Achillesferse erweisen“, so Frischknecht. „Je besser wir sie verstehen, desto gezielter können wir neue Ansatzpunkte für künftige Medikamente identifizieren.“

Malariaparasiten vermehren sich sowohl im Menschen als auch in der übertragenden Mücke. Beim Menschen kann aus einem einzigen Parasiten in einer Leberzelle eine Population von mehreren Zehntausend Nachkommen entstehen, die ausschwärmen und rote Blutkörperchen infizieren. In den Blutkörperchen bildet ein jeder Parasit wiederum rund 20 Tochterparasiten.

In der Mücke vervielfältigt sich der Erreger in zystenartigen Strukturen der Darmwand massiv: Aus einem Parasiten entstehen etwa 5.000 Nachkommen, die zur Speicheldrüse der Mücke wandern und beim nächsten Stich auf einen Menschen übertragen werden.

Die meisten der derzeit eingesetzten Malariamedikamente hemmen die Vermehrung der Parasiten in den menschlichen Blutzellen zwar; allerdings passen sich die Erreger rasch an und entwickeln Resistenzen. Der Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten bleibt daher groß.