Mammakarzinom: Mitochondriales Antioxidans kann die Metastasierung fördern

Forscher der Rockefeller University (USA) haben herausgefunden, dass das Antioxidans Glutathion, wenn es in den Mitochondrien wirkt, ein Schlüsselfaktor bei der Ausbreitung von Brustkrebstumoren ist.

Metaboliten spielen bei er Ausbreitung von Tumoren eine Schlüsselrolle. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Metaboliten Laktat, Pyruvat, Glutamin und Serin jeweils unterschiedliche Stadien der Metastasierung unterstützen. Da Mitochondrien in der Krebszelle nicht nur für die Energieerzeugung, sondern auch für die Bereitstellung von Metaboliten verantwortlich sind, überrascht es nicht, dass einige neuere Studien die mitochondriale Aktivität mit der Metastasierung bei Brust-, Nieren- und Bauchspeicheldrüsenkrebs in Verbindung bringen, schreiben die Autoren einer neuen Studie aus der Fachzeitschrift „Cancer Discovery“.

Bisher konnten Wissenschaftler die genauen Mechanismen jedoch nicht identifizieren. „Mitochondrien enthalten Tausende von Metaboliten. Und es war schwierig zu bestimmen, welche für die Tumorbildung und das Tumorwachstum wichtig sind und welche die Metastasierung auslösen“, erklärt Letztautor Kivanç Birsoy.

Ausbreitung in die Lunge

In der neuen Studie nutzten Birsoy und Kollegen eine innovative Strategie, die Proteinmarkierungen nutzte, um primäre Tumorzellen von solchen zu unterscheiden, die von der Brust in die Lunge gewandert sind. Das Team analysierte anschließend die Metaboliten in diesen Organellen, um zu zeigen, wie sich mitochondriale Metaboliten verändern, wenn Krebszellen neue Stellen besiedeln. „Diese Techniken ermöglichten es uns, den Unterschied zwischen dem, was bei Metastasen essentiell ist, und dem, was im Primärtumor essentiell ist, unvoreingenommen zu erkennen“, berichtet Co-Autorin Nicole DelGaudio.

Unter Tausenden mitochondrialen Verbindungen stach eine besonders hervor: Glutathion. Es ist ein wichtiges Antioxidans, das oxidativen Stress reduziert, die metabolische Entgiftung fördert und das Immunsystem reguliert. In metastasierten Krebszellen, die in die Lunge eingedrungen waren, stieg der Glutathionspiegel sprunghaft an, so die Beobachtung der Forscher. Um die Ergebnisse weiter zu bestätigen, nutzte das Team eine räumliche Metabolomik-Technik, mit der es die Verteilung von Glutathion direkt im Lungengewebe visualisieren konnte.

Anschließend konzentrierten sie sich auf mitochondriale Membranproteine ​​und suchten nach Transportern, die für das Wachstum metastasierter Zellen in der Lunge essenziell waren. Erneut kristallisierte sich ein klarer Spitzenreiter heraus: SLC25A39, der mitochondriale Glutathiontransporter. Die Ergebnisse schlossen laut den Autoren den Kreis und brachten einen Metaboliten und seinen Transporter mit der Metastasierung in Verbindung, indem sie zeigten, dass der mitochondriale Glutathionimport über den SLC25A39-Transporter für die Krebsausbreitung essenziell ist.

Die Wissenschaftler fanden außerdem heraus, wie mitochondriales Glutathion die Krebsausbreitung fördert: nicht durch seine antioxidative Wirkung – ein Effekt, der laut den Forschern durch mehrere Experimente bereits ausgeschlossen wurde –, sondern durch die Aktivierung von ATF4, einem Transkriptionsfaktor, der Krebszellen hilft, unter sauerstoffarmen Bedingungen zu überleben. Dies zeigte den Forschern auch, wann Glutathion besonders benötigt wird: in den frühen Stadien der metastatischen Besiedlung, wenn sich Krebszellen schnell an die stressige Umgebung eines neuen Gewebes anpassen.

Ein bekannter Übeltäter

Die neue Studie baut auf jüngeren Arbeiten des Labors von Birsoy auf. Im Jahr 2021 konnte sein Team erstmals nachweisen, dass SLC25A39 der Transporter ist, der Glutathion in die Mitochondrien bringt. Im Jahr 2023 zeigten sie, dass SLC25A39 nicht nur ein Transporter, sondern auch ein dynamischer Sensor ist, der die Glutathionmenge in den Mitochondrien reguliert und deren Werte entsprechend anpasst. Als dieser Metabolit und sein mitochondrialer Transporter bei Krebsvorsorgeuntersuchungen auftauchten, wusste Birsoy, wohin seine Experimente als Nächstes führen sollten.

„Da wir diesen Transporter bereits früher entdeckt hatten und wussten, wie wir den Eintritt von Glutathion blockieren können, verfügten wir bereits über die notwendigen Werkzeuge, um seine Rolle bei der Krebsmetastasierung zu untersuchen“, sagt er.

Therapeutisches Potenzial

Die Ergebnisse könnten laut den Autoren klinische Auswirkungen haben – insbesondere, da sie feststellten, dass Brustkrebsproben von Patientinnen, deren Krankheit sich auf die Lunge ausgebreitet hatte, erhöhte SLC25A39-Werte aufwiesen und dass eine höhere SLC25A39-Expression stark mit einem schlechteren Gesamtüberleben bei Brustkrebspatientinnen korrelierte.

„Eines Tages könnte ein kleines Molekül, das diesen Metaboliten durch Blockierung seines Transporters angreift, möglicherweise die Metastasierung von Brustkrebs verhindern – und das mit weniger Nebenwirkungen als umfassende Therapien, die auf allgemeinere zelluläre Prozesse abzielen“, spekulieren die Forscher.

(ri/BIERMANN)