Melanom: Midkine beeinflusst Wirksamkeit von Immuntherapien

Das Protein Midkine ermöglicht es Melanomen, sich zu verstecken und erhöht die Resistenz gegen Immuntherapien. Diese Rolle spielt das Protein offenbar auch bei anderen Tumorarten, wie eine Studie in „Nature Cancer“ zeigt.

Das kutane Melanom ist durch die Anhäufung einer großen Anzahl von Mutationen gekennzeichnet. Obwohl einige dieser Veränderungen von unseren Abwehrkräften als Bedrohung erkannt werden sollten, entgehen Melanome oft der Überwachung durch das Immunsystem. Infolgedessen sprechen mehr als die Hälfte der Patienten im Allgemeinen nicht auf aktuelle Immuntherapien an.

Forschende des Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) in Madrid, Spanien, unter der Leitung von Marisol Soengas haben nun einen Mechanismus entdeckt, durch den Melanome und andere aggressive Tumore verhindern, dass das Immunsystem sie erkennt und bekämpft. Ihre Studie trägt zum Verständnis bei, warum Melanome, die sich auf andere Organe ausbreiten und Metastasen bilden, häufig Resistenzen gegen konventionelle Immuntherapien entwickeln.

Nach Studien an Zellen, Mäusen und mehr als 150 Patientendatenbanken fand das Team heraus, dass Melanomzellen ein Protein namens Midkine sezernieren, das die Anzahl eines auf die Tumorerkennung spezialisierten Zelltyps, der dendritischen Zellen, reduziert. Darüber hinaus reprogrammiert Midkine dendritische Zellen, um ihre Funktion so zu verändern, dass sie die Tumorentwicklung fördern. „In dieser Studie haben wir festgestellt, dass Midkine gleichzeitig als Schutzschild und Beschleuniger wirkt: Es verhindert die Erkennung und Eliminierung von Tumorzellen und fördert gleichzeitig aktiv das Fortschreiten und die Ausbreitung maligner Zellen“, erklärte Soengas.

Melanome reduzieren und reprogrammieren Sentinelzellen

Dendritische Zellen fungieren normalerweise als Wächter in Verteidigungspatrouillen und erkennen Fremdmoleküle in Krankheitserregern wie Viren und Bakterien sowie in Tumoren. Diese Informationen übermitteln sie dann an zytotoxische T-Lymphozyten, um die malignen Zellen abzutöten. Die Studie zeigt nun, dass Midkine in Melanomen die Anzahl dendritischer Zellen reduziert und ihre Funktion verändert.

„Das Wichtigste an dieser Arbeit ist, dass wir verstanden haben, wie Melanome durch Midkine nicht nur das Immunsystem lahmlegen oder abkühlen, sondern es auch zu ihren Gunsten beeinflussen und so aktiv zu seiner Ausbreitung beitragen“, so Soengas. Dies geschieht bereits in einer sehr frühen Phase und auch im gesamten Organismus.

Auswirkungen auf die Immuntherapie

Nachdem klar war, wie Midkine das Immunsystem blockiert, konzentrierte sich die Forschung auf die Analyse der Auswirkungen auf Behandlungen. Die CNIO-Gruppe zeigte in Tiermodellen, dass die Verhinderung der Midkine-Wirkung die Wirksamkeit von Impfstoffen gegen dendritische Zellen verbessert. Darüber hinaus erleichtert die Verhinderung der Midkine-Wirkung auch die therapeutische Wirkung einer der häufigsten Formen der Immuntherapie, der Immuncheckpoint-Inhibitoren.

Die Arbeitsgruppe analysierte außerdem Daten großer Patientenkohorten und entdeckten eine mit Midkine assoziierte Gensignatur in dendritischen Zellen, die mit einer schlechteren Prognose korreliert. Dieser Befund geht über das Melanom hinaus, da ähnliche Effekte unter anderem bei Lungen-, Brustkrebs-, Endometrium-, Nebennieren- und Mesotheliomkrebs beobachtet wurden. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Hemmung des Midkine-Proteins dendritische Zellen reaktivieren und Therapien gegen verschiedene aggressive Tumorarten verbessern könnte“, so Soengas.