Metastasiertes Nierenzellkarzinom: Splicing-Events könnten Vorhersage des Therapieansprechens verbessern

Das abnormale alternative Splicing (alternative splicing, AS) kann bei der Vorhersage des Therapieansprechens bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) helfen, berichten Forscher des Translational Genomics Research Institute (USA).

Abnormale AS-Events werden mit der Tumorprogression in Verbindung gebracht, erklären die Forscher um Erstautor Ameish Govindarajan. Ihre Rolle beim mRCC sei jedoch bislang nur unzureichend erforscht.

Ziel ihrer Studie war es daher, solche Events zu identifizieren, die mit einem klinischen Nutzen durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren und zielgerichtete Therapien beim mRCC assoziiert sind. Die neuen Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift „Journal for ImmunoTherapy of Cancer“ veröffentlicht.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren im Fokus

Die Autoren führten eine retrospektive Analyse an 101 Patienten mit mRCC durch, die eine systemische Therapie erhielten und sich einer RNA-Sequenzierung unterzogen. Sie teilten die Patienten auf der Grundlage von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs – allein oder in Kombination) sowie zielgerichteten Therapien in Untergruppen ein. Responder und Non-Responder klassifizierten die Forscher gemäß den Kriterien der „Response Evaluation Criteria in Solid Tumors“ (V.1.1).

In jeder Kohorte führten die Wissenschaftler Analysen zur differentiellen Genexpression sowie Splicing-Analysen im Vergleich zwischen Respondern und Non-Respondern durch. Neue AS-Events analysierten sie hinsichtlich ihres Potenzials zur Bildung von Peptid-Neoantigenen anhand von Vorhersagen zur Bindung an den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) der Klasse I.

Eine outlier-Analyse der Splicing-Events identifizierte 10 abnormale Splicing-Events, die spezifisch für das mRCC sind. Die AS-Analyse zeigte 461 differentiell gesplicte Events zwischen Respondern und Non-Respondern in der ICI-Kohorte sowie 253 in der Kohorte der zielgerichteten Therapie, wobei die Intronretention das vorherrschende Motiv darstellte.

Bei den Respondern waren dreizehn einzigartige AS-Events angereichert, darunter PTPN6 und ACTN1. Eine prädiktive Neoantigen-Analyse identifizierte ein hohes MHC-Klasse-I-Bindungspotenzial in Peptiden aus AS-Events in IFFO1 und ZNF692. Eine hohe Splicing-Last (high splice burden) war mit einer immunogenen Tumormikroumgebung verknüpft, die durch eine angereicherte Antigenprozessierung sowie adaptive Immunantworten gekennzeichnet war.

Potenzielle Zielstrukturen identifiziert

Diese Studie liefert eine umfassende Analyse von AS-Events beim mRCC und hebt die Intronretention als potenziellen Biomarker für das Therapieansprechen hervor. Die identifizierten, aus AS hervorgehenden Neoantigene könnten als potenzielle Zielstrukturen für Strategien der adoptiven Zelltherapie dienen.

(ri/BIERMANN)

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