Vorbereitung der Tumorumgebung: Möglicher Biomarker für früheste Entstehungsphase des Pankreaskarzinoms gefunden

Schon bevor ein Tumor in der Bauchspeicheldrüse erkennbar wird, baut ein aktiviertes Onkogen dessen künftige Umgebung aktiv um. Es entsteht ein entzündliches und immunabwehrendes Mikromilieu, in dem das Pankreaskarzinom wachsen kann.

Das hat ein internationales Forschungsteam unter Leitung von Wissenschaftlern der Universität Ulm in einer neuen Studie gezeigt. Die Arbeit eröffnet neue Möglichkeiten, personalisierte Interventionsstrategien zu entwickeln – und zwar bevor sich ein schwer therapierbarer Tumor überhaupt erst ausbildet.

Wissenschaftler vom Institut für Molekulare Onkologie und Stammzellbiologie (IMOS) an der Universität Ulm haben gemeinsam mit nationalen und internationalen Partnern eine Entdeckung gemacht, die den Weg zu einer deutlich früheren Diagnose ebnen könnte: Das Onkogen KRAS schafft ein eigenes Milieu, das dem Karzinom beste Wachstumsbedingungen bietet und in das T-Zellen der Immunabwehr nicht eindringen können.

Für den künftigen Tumor eine günstige Umgebung schaffen

Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftler kürzlich in „Molecular Cancer“. „Unsere Daten zeigen, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs nicht erst mit dem Tumor entsteht – die Weichen werden wahrscheinlich bereits wenige Tage nach der KRAS-Aktivierung gestellt, indem die Umgebung entsprechend verändert wird“, berichtet Erstautorin Chantal Allgöwer, die die Arbeit im Rahmen ihrer Promotion am IMOS durchführte.

Das Protein KRAS reguliert bei Gesunden über Signalwege unter anderem das Zellwachstum. Ist es aber mutiert, kommt es zur unkontrollierten Zellteilung. Neben zellulären Veränderungen führen Botenstoffe und die Kommunikation von Tumor- zu ihren Nachbarzellen auch zu deren Veränderung und Adaption.

In diesem Prozess spielt das Signalmolekül TNFα eine wichtige Rolle, wie die Forschenden nun herausfinden konnten: Im Normalfall reguliert TNFα Entzündungen und Zellwachstum. Produziert der Körper jedoch zu viel davon, kann es zu einem tumorfördernden Umfeld beitragen. „Besonders bemerkenswert ist, dass ein einzelner Botenstoff wie TNFα so viel dazu beiträgt, eine Nische einzurichten, in der sich der Tumor entwickeln kann“, erläutert Prof. Alexander Kleger, einer der Leiter der Studie und Direktor des IMOS. „Genau in dieser frühen Phase könnten völlig neue Möglichkeiten der Prävention und gezielten Intervention liegen.“

Gewebebildende Zellen werden zu tumorförderndem Verhalten umprogrammiert

Für ihre Arbeit nutzten die Forschenden sogenannte Organoide – aus menschlichen Stammzellen im Labor gezüchtete, gangähnliche Modelle der Bauchspeicheldrüse (PDLOs). Diese „Mini-Tumoren“ bilden frühe Stadien der Tumorentstehung realitätsnah nach und ermöglichen es, Krankheitsprozesse unter kontrollierten Bedingungen zu untersuchen. Dabei zeigten sie, dass KRAS wie ein Türsteher das Eindringen der T-Zellen verhindert und gleichzeitig fibroblastische – also gewebebildende – Zelltypen zu einem tumorfördernden Verhalten umprogrammiert.

„Wir konnten diese frühe Kommunikation zwischen Tumorvorläuferzellen und ihrer Umgebung mit hoher Präzision nachzeichnen“, sagt Juniorprofessor Markus Breunig, Co-Leiter der Studie. „Die Kombination aus innovativen humanen Stammzell- und Co-Kulturmodellen mit modernsten Analytikverfahren liefert ein neuartiges Bild der Tumorentstehung – und identifiziert gleichzeitig therapeutisch angreifbare Punkte, bevor überhaupt ein invasiver Tumor vorliegt.“

Zusätzlich analysierte das Forschungsteam in Zusammenarbeit mit der Vita-Salute San Raffaele Universität in Mailand (Italien) die bei Operationen gewonnene Zystenflüssigkeit von insgesamt 80 Patienten mit einer Vorstufe von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Dabei zeigte sich, dass das Signalmolekül TNFα mit dem Fortschreiten der Erkrankung kontinuierlich anstieg: von den ersten abnormalen, aber noch nicht bösartigen Zellen bis hin zum invasiven Karzinom.

„Dass der Entzündungsbotenstoff TNFα nicht nur in unseren Modellen, sondern auch in Proben von Patientinnen und Patienten schrittweise ansteigt, lieferte uns die entscheidende Bestätigung für die klinische Relevanz unserer Arbeit“, unterstreicht Kleger. „TNFα könnte sich als klinisch relevanter Biomarker für den Krankheitsfortschritt und auch für ein frühes Eingreifen eignen.“

Finanziert wurde die Forschung maßgeblich durch die Baden-Württemberg Stiftung im Rahmen des Projekts „CrossIngPanC – Cellular crosstalk durIng Niche proGramming to diagnose and treat Pancreatic Cancer“ sowie durch das Reinhart-Koselleck-Programm der Deutschen Forschungsgemeinschaft.

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