Molekulare Gegenspieler bestimmen Wachstum und Reifung der Haut

Zwei Ubiquitin-ähnliche Signalwege wirken in der Haut als gegensätzliche Schalter für die Differenzierung epidermaler Progenitorzellen. Die Erkenntnisse könnten neue Therapieansätze für Psoriasis, Wundheilung und Hautkrebs eröffnen.

Die Ubiquitinierung kontrolliert den gezielten Abbau und die Entsorgung nicht mehr benötigter Proteine in der Zelle. In der Haut jedoch schalten bestimmte Ubiquitin-ähnliche Proteine stattdessen breit angelegte Gensets ein oder aus, die an Zellwachstum und -entwicklung beteiligt sind, wie die Studie zeigte. Insbesondere veranlassen sie epidermale Progenitorzellen in der unteren Hautschicht dazu, entweder auszureifen und an die Hautoberfläche zu migrieren oder sich selbst zu erneuern.

„Diese beiden Ubiquitin-ähnlichen Proteinsysteme sind in ihren Funktionen bemerkenswert spezifisch und gegenläufig”, erklärt Seniorautor Prof. Paul Khavari von der Stanford School of Medicine (USA). „Das eine fördert den Stammzellzustand, während das andere die Differenzierung vorantreibt. Es ist, als hätte man zwei antagonistische Kräfte, die das Zellschicksal bestimmen.” Die Ergebnisse der Arbeitsgruppe wurden in „Science“ veröffentlicht.

„Besonders aufregend ist die Spezifität dieser Effekte”, betont Dr. Mårten Winge von der Stanford University. „Wenn wir das eine oder das andere System manipulieren, beobachten wir sehr eindeutige und entgegengesetzte Ergebnisse. Diese Spezifität ist für Ubiquitin-ähnliche Signalwege ungewöhnlich und macht diese Systeme besonders attraktiv für therapeutisches Targeting.”

Balance von Selbsterneuerung und Differenzierung

Die äußere Hautschicht lässt sich als zwei distinkte Kompartimente betrachten. In der unteren Schicht befinden sich epidermale Progenitorzellen, die in einem Ruhezustand verharren und auf ihre Transformation in Keratinozyten warten.

In ihrem Ruhezustand an der Basalmembran teilen sich die Progenitorzellen gerade so weit, dass ihre Zellzahl stabil bleibt. Wenn jedoch Bedarf besteht – nach Verletzungen oder Infektionen oder wenn Hautzellen auf natürliche Weise abgeschilfert werden –, durchläuft ein Teil der Progenitorzellen eine Differenzierung, bei der sie die spezialisierten Eigenschaften erwerben, die für die Migration an die Hautoberfläche erforderlich sind. Störungen dieses Gleichgewichts zwischen Stammzell-Selbsterneuerung und Ausreifung zu adulten Keratinozyten können zu Psoriasis, gestörter Wundheilung und Hautkrebs führen.

Zentraler Differenzierungsschalter

Die Forschenden interessierten sich dafür, wie der Differenzierungsschalter umgelegt wird. Sie nutzten ein breites Spektrum experimenteller Ansätze, um dynamische Veränderungen in der Expression von Tausenden von Genen und Proteinen in verschiedenen Stadien der Keratinozytendifferenzierung zu erfassen. Sie stellten fest, dass die reifenden Zellen zunehmende Expressionsniveaus von Genen und Proteinen aufwiesen, die an der Hautbildung beteiligt sind, und abnehmende Niveaus jener, die mit der Stammzell-Selbsterneuerung assoziiert sind.

Viele der Proteine, die während der Differenzierung abnahmen, trugen kleine molekulare Tags, die Erkennungssequenzen für andere Proteine der Ubiquitin-Signalwege markieren – ein Hinweis darauf, dass die Ubiquitinierung am gesuchten Differenzierungsschalter beteiligt sein könnte.

Neddylierung und Sumoylierung wirken als Gegenspieler

Die gezielte Inhibition der Expression von mehr als 200 Genen des Ubiquitin-Signalwegs während der Keratinozytenreifung hob zwei Teilsignalwege hervor, die für eine regelrechte Differenzierung essenziell sind: die Neddylierung und die Sumoylierung. Die Blockade des Neddylierungswegs steigerte die Differenzierung erheblich, während die Hemmung der Sumoylierung die Differenzierung unterdrückte. Ähnliche Ergebnisse wurden erzielt, als die Signalwege pharmakologisch mit bereits verfügbaren Substanzen sowohl in humanen Keratinozyten in vitro als auch in humanen Haut-Organoiden blockiert wurden.

Im nächsten Schritt generierten die Forschenden genetisch modifizierte Mäuse, bei denen die Expression von entweder Nedd8 oder Sumo2 – zwei Schlüsselproteinen der Neddylierungs- und Sumoylierungswege – durch Applikation eines Triggermoleküls auf die Haut der Tiere blockiert werden konnte. Sie stellten fest, dass sich die Haut der Mäuse pathologisch entwickelte, wenn die Expression von Nedd8 oder Sumo2 unterbunden wurde, was belegt, dass beide Proteine für eine regelrechte Hautentwicklung unabdingbar sind. Mäuse ohne Nedd8-Expression zeigten eine Hyperproliferation von Keratinozyten auf ihrer Hautoberfläche (ähnlich der Psoriasis), während Tiere ohne Sumo2 eine gestörte Differenzierung und einen Verlust der distinkten Schichten aufwiesen, die eine gesunde Haut auszeichnen.

Pathologische Hautentwicklung ohne Nedd8 oder Sumo2

Neben den Veränderungen in den Hautzellen führte der Verlust von Nedd8 und Sumo2 zu auffälligen Veränderungen in Zusammensetzung und Anzahl der in der Haut vorhandenen Immunzellen. Der Nedd8-Verlust bewirkte eine Zunahme kutaner Neutrophiler und induzierte Entzündungsreaktionen, während der Sumo2-Verlust eine Vermehrung einer anderen Immunzellpopulation, der T-Zellen, verursachte.

„Wir verändern nicht nur einzelne Zellen – wir verändern das gesamte kutane Gewebemikromilieu”, so Khavari. „Die Modulation dieser Signalwege könnte therapeutische Anwendungsmöglichkeiten bei Wunden, Entzündungen, Hautalterung und sogar Krebs eröffnen.”

Weiterführende Experimente zeigten, dass der Effekt von Nedd8 auf die Zelldifferenzierung von seiner Assoziation mit dem RNA-Bindeprotein HNRNPU abhängt. In Abwesenheit von Nedd8 bindet HNRNPU an RNA-Transkripte, die für differenzierungsrelevante Proteine kodieren. Diese Transkripte werden stabilisiert und fördern die Differenzierung von Progenitorzellen zu Keratinozyten. Bindet hingegen Nedd8 an HNRNPU, verändert sich dessen Funktion. Das Protein stabilisiert dann bevorzugt RNA-Transkripte, die für Proteine der Progenitorzell-Selbsterneuerung kodieren.

Perspektiven für neue topische Therapien

Die Forschenden untersuchen derzeit, ob topische Pharmakotherapien, die auf die Neddylierungs- oder Sumoylierungswege abzielen, das Gleichgewicht zwischen Keratinozytendifferenzierung und Progenitorzell-Selbsterneuerung verschieben und damit verschiedene Hauterkrankungen und -störungen behandeln könnten.

„Das Schöne am Verständnis dieser fundamentalen Schalter ist, dass wir sie auf mehrere Krankheitszustände anwenden können”, sagt Dr. Leandra Jackrazi von der Stanford University. „Ob es darum geht, die Wundheilung zu fördern, Entzündungen zu reduzieren oder das Krebswachstum zu kontrollieren – die Möglichkeit, zwischen stammzellähnlichen und differenzierten Zuständen umzuschalten, eröffnet zahlreiche Perspektiven.” (ins)