Molekulare mCRPC-Subtypen zeigen Assoziation mit unterschiedlichen Therapieerergebnissen

Die Subtypisierung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) auf der Grundlage von Zelldifferenzierungszuständen hat einen potenziellen klinischen Nutzen zur Identifizierung von Patienten mit unterschiedlicher Expression von therapeutischen Zielstrukturen.

Wie eine aktuelle Studie aus den USA zeigt, stehen diese Sub­typen mit den Behandlungsergebnissen in Verbindung. Die Gruppe um Peter S. Nelson vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, WA, USA, zielte darauf ab, zu bestimmen, ob sich mCRPC in molekulare Phänotypen aufteilen lässt, die intrinsischen Differenzierungszuständen entsprechen. Sie interessierte sich dafür, ob diese Subtypen spezifische Merkmale aufweisen, die mit Arzneimitteln angesprochen werden können, und ob sie mit Behandlungsergebnissen in Verbindung stehen.

Die Forscher verwendeten RNA-Seq, digitales räumliches Profiling und histologische Beurteilungen der metastatischen Biopsien sowie der von den Patienten stammenden Xenotransplantate, um mCRPCs in Subtypen zu trennen, wie sie durch den PAM50-Brustkrebsklassifizierungsalgorithmus definiert sind. Schließlich bestimmten sie Assoziationen dieser Subtypen mit dem Behandlungsansprechen in präklinischen Modellen und bei Patienten.

Unter Verwendung des PAM50-Algorithmus teilten die Forscher 270 mCRPC-Tumoren in die Subtypen luminal A (LumA, 42%), luminal B (LumB, 24%) und basal (34%) auf, wobei die Klassifizierung weit­gehend von den Proliferationsraten und der Aktivität des Androgen­rezeptors (AR) bestimmt wurde. Die meisten neuroendokrinen Tumore wurden als basal klassifiziert. Signalwege, die im LumA-Subtyp angereichert sind, umfassen TGF beta und NOTCH. LumB-Subtyp-Tumore zeichneten sich durch eine erhöhte MYC-Aktivität aus. Tumore des basalen Subtyps zeigten eine erhöhte Interleukin-6-STAT3-Signalisierung und Merkmale des Status von adulten Stammzellen. Bei Patienten, bei denen mehrere Tumore untersucht wurden, hatten die meisten den gleichen PAM50-Subtyp. Eine Untergruppe wies jedoch eine ausgeprägte Inter- und Intratumor-Heterogenität auf, einschließlich unterschiedlicher Klassifikationen zwischen primären und metastasierten Lokalisationen.

In präklinischen Modellen sprachen Tumore des LumA-Subtyps sehr gut auf Androgendeprivation und Docetaxel an, während basale Tumore weitgehend resistent waren. In klinischen Kohorten zeigten Patienten mit Tumoren des basalen Subtyps eine kürzere Behandlungsdauer mit AR-Signalweg-Inhibitoren und Docetaxel im Vergleich zu Patienten mit luminalen Subtypen.

(ms)