Neonataler Diabetes durch KCNJ11-Mutation: Sulfonylharnstoffe langfristig wirksam

Mutationen im Gen KCNJ11 verursachen durch eine ATP-sensitive Kaliumkanalaktivierung im Pankreas einen permanenten neonatalen Diabetes. 90 % der Patienten können erfolgreich von Insulin auf einen Sulfonylharnstoff umgestellt werden – mit initial hervorragender glykämischer Kontrolle. Ob diese gute Blutzuckereinstellung auch langfristig bestehen bleibt, ist allerdings unklar. Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes etwa versagen Sulfonylharnstoffe bei ca. 44 % der Patienten nach 5 Jahren Behandlung, wie die Autoren einer multizentrischen Langzeitstudie über 10 Jahre berichten.

Sie zeigen, dass eine hochdosierte Therapie mit Sulfonylharnstoffen bei Patienten mit permanentem neonatalen Diabetes aufgrund einer KCNJ11-Mutation ab der Diagnose eine geeignete Behandlungsstrategie ist. Die Therapie erwies sich als sicher und hochwirksam und hielt den Blutzucker über mindestens 10 Jahre exzellent unter Kontrolle.

Für die internationale Kohortenstudie wurden alle Patienten mit durch eine KCNJ11-Mutation bedingtem permanenten neonatalen Diabetes aus 5 Laboren in Großbritannien (Exeter), Italien (Rom), Norwegen (Bergen), Frankreich (Paris) und Polen (Krakau), die vor November 2006 von Insulin zu einem Sulfonylharnstoff wechselten, identifiziert. Von 90 geeigneten Patienten konnten 81 in die Studie eingeschlossen und langfristig (>5,5 Jahre) nachbeobachtet werden. Die mediane Follow-up-Dauer der gesamten Kohorte lag bei 10,2 (IQR 9,3–10,8) Jahren. Bei der letzten Nachuntersuchung (zwischen Dezember 2012 und Oktober 2016) befanden sich noch 75 (93 %) der 81 Patienten in einer Monotherapie mit einem Sulfonylharnstoff.

In der Gruppe der Patienten, für die zu allen Zeitpunkten (vor der Umstellung, nach 1 Jahr, bei der letzten Nachuntersuchung; n=64) Daten zu HbA1c-Wert und Sulfonylharnstofftherapie vorlagen, erwies sich die glykämische Kontrolle als hervorragend. Der HbA1c-Wert lag bei durchschnittlich 8,1 % (IQR 7,2–9,2; 65,0 mmol/mol [IQR 55,2–77,1]) vor der Umstellung auf einen Sulfonylharnstoff, 5,9 % (IQR 5,4–6,5; 41,0 mmol/mol [IQR 35,5–47,5]; p<0,0001 vs. vor der Umstellung) nach 1 Jahr und 6,4 % (IQR 5,9–7,3; 46,4 mmol/mol [IQR 41,0–56,3]; p<0,0001 vs. nach 1 Jahr) bei der letzten Nachuntersuchung (median 10,3 Jahre [IQR 9,2–10,9]).

Bei den gleichen Patienten betrug die mediane Sulfonylharnstoffdosis nach 1 Jahr 0,30 mg/kg/Tag (IQR 0,14–0,53) und bei der letzten Nachuntersuchung 0,23 mg/kg/Tag (IQR 0,12–0,41; p=0,03). In 809 Patientenjahren Follow-up der Gesamt-kohorte (n=81) gab es keine Berichte über schwere Hypoglykämien. 11 (14 %) Patienten berichteten von leichten, vorübergehenden Nebenwirkungen, mussten aber die Therapie mit Sulfonylharnstoffen nicht abbrechen. 7 (9 %) Patienten entwickelten mikrovaskuläre Komplika-tionen. Sie hatten länger Insulin erhalten als diejenigen ohne mikrovaskuläre Komplikationen (medianes Alter bei Umstellung auf Sulfonylharnstoff 20,5 Jahre [IQR 10,5–24,0] vs. 4,1 Jahre [1,3–10,2]; p=0,0005).

Nach der Umstellung auf einen Sulfonylharnstoff war eine initiale Verbesserung bei 18 (47 %) von 38 Patienten mit ZNS-Beteiligung zu beobachten. Nach Langzeittherapie mit Sulfonylharnstoffen waren bei 52 (64 %) von 81 Patienten ZNS-Symptome zu beobachten.

Fazit
Eine hochdosierte Therapie mit Sulfonylharnstoffen stellt bei Patienten mit permanentem neonatalen Diabetes aufgrund einer KCNJ11-Mutation eine geeignete Behandlungsstrategie ist. Die Therapie erwies sich als sicher und hochwirksam und hielt den Blutzucker über mindestens 10 Jahre exzellent unter Kontrolle.

Autoren: Bowman P et al.
Korrespondenz: University of Exeter Medical School, Exeter, Großbritannien
Studie: Effectiveness and safety of long-term treatment with sulfonylureas in patients with neonatal diabetes due to KCNJ11 mutations: an international cohort study
Quelle: Lancet Diabetes Endocrinol 2018 Aug;6(8):637–646.
Web: www.thelancet.com/journals/landia