Nervenschädigende Wirkung von Malariamedikament aufgeklärt

Der Wirkstoff Artemisinin wird gegen den Erreger der Malaria eingesetzt. Allerdings hat der Wirkstoff auch unerwünschte Nebenwirkungen und greift in die Signalweiterleitung von Nervenzellen ein. Würzburger WissenschaftlerInnen konnten nun die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen aufklären.

Für die Informationsverarbeitung im zentralen Nervensystem benötigen die Nervenzellen unter anderem den Botenstoff Gamma-Aminobuttersäure (GABA). Die Herstellung dieses Neurotransmitters wird jedoch durch den Anti-Malariawirkstoff Artemisinin gehemmt, wie die Forschungsgruppe von Prof. Hermann Schindelin vom Rudolf-Virchow-Zentrum – Center for Integrative and Translational Bioimaging der Universität Würzburg jüngst zeigen konnte. In der aktuellen Studie konnte die genaue Struktur der Bindungsstelle von Artemisinin aufklärt werden. In Zusammenarbeit mit Arbeitsgruppen der Universität Würzburg und der Universität Erlangen beschreiben die WissenschaftlerInnen detailliert den Mechanismus der Hemmung in neuronalen Zellen.

Die Herstellung von GABA

Der Neurotransmitter GABA wird in der präsynaptischen Zelle von dem Enzym GAD gebildet. Damit dieses überhaupt funktionieren kann, benötigt es einen Co-Faktor, das Vitamin B6. Dieses Vitamin wird von einem weiteren Enzym, der Pyridoxalkinase (PDXK), synthetisiert. Der Vorläufer des Vitamins B6 dockt dabei an eine spezielle Bindestelle des Enzyms PDXK an. Mittels Röntgenkristallstrukturanalyse konnten die WissenschaftlerInnen nun zeigen, dass die Bindestellen für die Vitamin-B6-Vorstufe und den Wirkstoff Artemisinin teilweise überlappen und Artemisinin dadurch die Bindung der Vitaminvorstufe verhindert.

„Wir untersuchten auch direkt die enzymatische Reaktion von PDXK und zeigten, dass die Bildung des Co-Faktors Vitamin B6 gehemmt wird und damit indirekt auch die Synthese des Neurotransmitters GABA,“ erklärt Anabel Pacios-Michelena, Doktorandin in der Arbeitsgruppe und eine der beiden Erstautoren der Studie. „Ein Mangel an Vitamin B6 wird mit zahlreichen neurologischen und Stoffwechselstörungen in Zusammenhang gebracht, was die Bedeutung dieser Enzymreaktion nochmals verdeutlicht”, betont Vikram Babu Kasaragod, ehemaliger Postdoktorand in der Forschungsgruppe und ebenfalls Erstautor der Studie.

Messbar weniger neuronale Aktivität

In Zusammenarbeit mit den neurobiologischen Arbeitsgruppen behandelten die ForscherInnen Nervenzellen mit Artemisinin und stellten fest, dass der niedrigere Spiegel an Vitamin B6 zu messbar weniger Aktivität des Enzyms GAD in präsynaptischen Neuronen führte. „Zusammen mit unserer unlängst publizierten Studie, die den Einfluss von Artemisinin in postsynaptischen Zellen beschreibt, verstehen wir jetzt, wie Artemisinin in die Signalübertragung im Gehirn eingreift,“ sagt Schindelin.

Originalpublikation:
Kasaragod VB et al. Pyridoxal Kinase Inhibition by Artemisinins Downregulates Inhibitory Neurotransmission.
PNAS 2020 Dec 14;202008695.