Netzhauterkrankung: Organoid-Plattform identifiziert Biomarker und ermöglicht Gentests

Ein australisches Forschungsteam hat eine laborbasierte Testplattform eingerichtet, die zur Klassifizierung von Varianten unklarer Bedeutung (VUS) bei Netzhauterkrankungen beitragen soll.

Die Leber’sche kongenitale Amaurose (LCA) ist eine seltene vererbte Netzhauterkrankung und führt ab dem frühen Säuglingsalter zu einer schweren Sehbehinderung. Sie kann durch Mutationen in über 20 verschiedenen Genen verursacht werden. In jedem dieser Gene können Hunderte verschiedener genetischer Varianten auftreten.

Einige dieser genetischen Varianten sind gutartig und beeinträchtigen die Funktion nicht. Während andere Varianten zu Funktionsstörungen oder einem vollständigen Funktionsverlust führen können. Bei VUS jedoch, ist bislang nicht bekannt, ob sie krankheitsverursachend oder gutartig sind.

Klassifizierung von VUS anhand von Netzhautorganoiden

Das Forschungsteam von Robyn Jamieson vom Children’s Medical Research Institute der Universität Sydney, Australien, hat nun eine laborbasierte Testplattform eingerichtet, um VUS in Netzhautorganoiden zu klassifizieren. Bei diesen Organoiden handelt es sich um kleine 3D-Strukturen aus Netzhautzellen, die der menschlichen Netzhaut ähneln. Die Ergebnisse der Studie wurden im Fachjournal „Stem Cell Reports“ veröffentlicht.

„Biomarker” für RPGRIP1-bedingte LCA identifiziert

Die Netzhautorganoide wurden aus unreifen Stammzellen gezüchtet. Entnommen wurden diese zum einen von einem LCA-Patienten mit bekannten pathogenen Varianten im Gen RPGRIP1 und einem zweiten Patienten mit einer VUS im selben Gen.

Die Analysen der Wissenschaftler ergaben, dass die Organoide beider Patienten deutliche Anomalien, wie zum Beispiel weniger lichtempfindliche Photorezeptoren und eine veränderte Genexpression, aufwiesen. Nachdem Jamiesons Team diese „Biomarker” für RPGRIP1-bedingte LCA in den Netzhautorganoiden identifiziert hatte, ging es noch einen Schritt weiter.

Pathogene VUS im RPGRIP1-Gen

Die Forscher fügten die RPGRIP1-VUS in gesunde Netzhautorganoide ein. Dabei entwickelten auch die gentechnisch veränderten Netzhautorganoide die krankheitsbedingten Veränderungen. Das bestätige den Forschern zufolge, dass die VUS im RPGRIP1-Gen tatsächlich pathogen waren. Durch die Wiedereinführung eines gesunden RPGRIP1-Gens in die Netzhautorganoide konnten diese krankheitsbedingten Veränderungen hingegen rückgängig gemacht werden.

Die Wissenschaftler erhoffen sich von der neuen Plattform, dass sie zur Klassifizierung neuer VUS in RPGRIP1 und anderen LCA-Genen verwendet werden kann und so eine klinische genetische Diagnose ermöglichen könnte. Letztendlich könnten die gewonnenen Erkenntnisse zur Entwicklung gezielter Therapien für LCA-Patienten beitragen und auch als Grundlage für Entscheidungen sowie die genetische Beratung von Risikogruppen dienen.

(sas/BIERMANN)