Neue erbliche Netzhauterkrankung entdeckt

Ein internationales Forscherteam unter Federführung des Universitätsklinikums Bonn (UKB) und der Universität Bonn sowie der Universitäten Edinburgh, Basel und Pennsylvania hat eine bisher unbekannte Form der erblichen Netzhautdegeneration identifiziert.

Verursacht wird die Erkrankung durch eine spezifische Variante im EFEMP1-Gen. Das Krankheitsbild betrifft vor allem die periphere Netzhaut und die Stäbchen-Fotorezeptoren. Wichtig ist, dass die Stäbchenfunktion bereits stark beeinträchtigt sein kann, während das zentrale Sehvermögen relativ gut erhalten bleibt. Die Ergebnisse der Studie sind jetzt im Fachjournal „JAMA Ophthalmology“ veröffentlicht.

EFEMP1-Variante für eigenständige, spät auftretende Netzhautdegeneration ursächlich

In einer Zentren-übergreifenden Zusammenarbeit in Edinburgh, Basel, Philadelphia, Prag und Bonn untersuchten die Forschenden drei nicht miteinander verwandte Familien. Diese trugen dieselbe seltene EFEMP1-Variante, das p.Arg140Trp. Ihre Ergebnisse belegen, dass diese Variante die Ursache für eine eigenständige, spät auftretende Degeneration der Netzhaut ist. Diese unterscheidet sich deutlich von anderen Erkrankungen, die zuvor mit EFEMP1 in Verbindung gebracht wurden.

„Was diese Entdeckung ermöglichte, war die Zusammenführung von Beobachtungen, die für sich genommen, leicht als zufällige genetische Variation hätten interpretiert werden können. Durch die Kombination genetischer Informationen aus verschiedenen Familien mit detaillierten klinischen und experimentellen Daten konnten wir diese mit einer einzigen genetischen Ursache in Verbindung bringen und einen Krankheitsphänotyp definieren, der zuvor nicht als solcher erkannt worden war“, erklärte Erstautorin Chloe M. Stanton von der Universität Edinburgh. Sie leitete die Studie zusammen mit Erstautor Georg Ansari von der Universität Basel.

Laborversuche lieferten weitere Hinweise auf die Ursachen. Die p.Arg140Trp-Form des EFEMP1-Proteins reicherte sich in ungewöhnlicher Menge in den Zellen an. Zudem zeigte es eine erhöhte Neigung zur Bildung abnormaler Molekülkomplexe und wurde weniger effizient aus den Zellen ausgeschieden.

Erkrankung beginnt meistens, bevor Netzhautschäden sichtbar sind

Die neu beschriebene Erkrankung folgt einem charakteristischen Muster. Die Krankheitserscheinungen betreffen vorwiegend die für die Wahrnehmung des Umfelds verantwortliche periphere Netzhaut. Dabei kann aber die zentrale Netzhaut über viele Jahre hinweg relativ gut erhalten bleiben. Zu den frühen Symptomen zählen Sehschwierigkeiten in der Dämmerung oder bei Dunkelheit sowie ein fortschreitender Verlust der peripheren Sehfunktion. Die Erkrankung kann über einen beträchtlichen Zeitraum unentdeckt bleiben. Denn die Sehschärfe kann anfangs normal bleiben und somit eine routinemäßige Untersuchung der Netzhaut unauffällig erscheinen.

Bei mehreren Trägern dieser Variante stellten die Forschenden trotz normaler Sehschärfe und einer scheinbar normalen Netzhaut eine deutlich verzögerte Erholung des durch Stäbchen vermittelten Sehens nach Lichteinwirkung fest. „Einer der auffälligsten Befunde ist, dass die Netzhautfunktionsstörung eindeutig der sichtbaren strukturellen Degeneration vorausgeht“, erörtert Co-Korrespondenzautor Artur V. Cideciyan von der University of Pennsylvania. „Wir können eine erhebliche Anomalie in der Art und Weise feststellen, wie sich die Stäbchen-Fotorezeptoren im Dunkeln an Netzhautstellen erholen, die strukturell noch intakt erscheinen. Dies liefert uns einen funktionellen Marker für die Erkrankung in einem Stadium, in dem noch keine Fotorezeptorzellen verloren gegangen sind.“

Auch Prof. Frank G. Holz, Direktor der Augenklinik am UKB und Mitglied des Exzellenzclusters3 der Universität Bonn, hebt die Bedeutung der Arbeit hervor: „Die erstmalige Identifikation eines solchen Krankheitsbildes ist ein bemerkenswerter wissenschaftlicher Erfolg. Die Studie zeigt sehr überzeugend, wie wertvoll internationale Kollaboration und die beeindruckende interdisziplinäre Verbindung von klinischer Expertise, Genetik und experimenteller Forschung sind. Zugleich unterstreicht sie die hohe Kompetenz der Bonner Augenheilkunde auf dem Gebiet seltener und erblicher Netzhauterkrankungen.“

Ein Gen, zwei auffallend unterschiedliche Netzhauterkrankungen

Es war bereits bekannt, dass EFEMP1 die Doyne-Waben-Retinopathie/Malattia Leventinese verursacht. Das ist eine seltene vererbte Netzhauterkrankung, die historisch mit dem Leventina-Tal in der Schweiz in Verbindung gebracht wird. Die etablierte Form der Malattia Leventinese wird jedoch durch eine andere EFEMP1-Variante, dem p.Arg345Trp, verursacht. Auch betrifft sie in erster Linie die zentrale Netzhaut. Die neu charakterisierte Variante p.Arg140Trp zeigt sich dagegen vorwiegend in der peripheren Netzhaut. Die Makula hingegen bleibt relativ intakt. Die Studie zeigt somit, dass verschiedene Varianten innerhalb desselben Gens zu auffallend unterschiedlichen Mustern der Netzhauterkrankung führen können.

„Bisher wurde EFEMP1 stark mit einem sehr charakteristischen Phänotyp der zentralen Netzhaut in Verbindung gebracht. Wir zeigen nun, dass eine andere Variante im selben Gen eine grundlegend andere Erkrankung hervorrufen kann, mit einem im Wesentlichen entgegengesetzten Krankheitsbild“, so Co-Korrespondenzautor Maximilian Pfau vom UKB, der auch an der Universität Bonn forscht. „Die neu beschriebene Erkrankung weist Ähnlichkeiten mit anderen seltenen erblichen Augenerkrankungen wie der gyraten Atrophie, der Choroideremie, der ausgedehnten Makulaatrophie mit Pseudodrusen und der diffus-trickling-artigen geografischen Atrophie auf, insbesondere in fortgeschrittenen Stadien. Die EFEMP1 p.Arg140Trp-assoziierte Erkrankung könnte daher die Ursache für Augenleiden sein, deren zugrundeliegende genetische Ursache bislang ungeklärt blieb.“

Die Forschenden weisen darauf hin, dass die vorliegende Studie nur drei nicht miteinander verwandte Familien umfasst. Es seien weitere größere Studien erforderlich, um das gesamte klinische Spektrum, den Krankheitsverlauf und die Häufigkeit der neu definierten Erkrankung zu ermitteln sowie mögliche therapeutische Strategien zu bewerten.