Neuer Ansatz gegen Fettleber: Hemmung eines Signalmoleküls kann Austausch zwischen Leberzellen und Blut fördern

Forschende haben herausgefunden, dass eine bestimmte gesättigte Fettsäure in Blutgefäßen zur Produktion des Signalmoleküls SEMA3A führt, weswegen die „Fenster“ in den Blutgefäßen verschlossen werden. Dies behindert den Fetttransport in Richtung Fettgewebe.

In der Fachzeitschrift „Nature Cardiovascular Research“ berichtet das Team unter Leitung von Forschenden des Institutes für Stoffwechselphysiologie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Diabetes-Zentrum (DDZ) und weiteren Partnern, dass sich die Fenster wieder öffnen und sich das Fett in der Leber verringert, wenn SEMA3A gehemmt wird.

Im Besonderen kann die Metabolische Dysfunktion-assoziierte SLD (MASLD) aufgrund widriger Lebensumstände wie energiereicher Nahrung und wenig Bewegung entstehen. Sie betrifft weltweit bereits rund ein Drittel aller Menschen. Die molekularen Ursachen für die Entstehung einer MASLD sind nicht vollständig bekannt. Die Autoren der aktuellen Studie fanden nun einen wichtigen Aspekt, der erklärt, wie eine MASLD entsteht.

Die Hauptrolle spielen dabei die sogenannten Fenster (lateinisch: Fenestrae) in den Blutgefäßzellen, über die Stoffe zwischen Leberzellen und Blut ausgetauscht werden. Die Forschenden fanden heraus, dass diese Fenster durch einen Mechanismus geschlossen werden, bei dem das Signalmolekül SEMA3A (Semaphorin-3A) die zentrale Rolle spielt. Dieses Molekül wiederum wird in Blutgefäßen produziert, wenn sie verstärkt der gesättigten Fettsäure Palmitinsäure ausgesetzt sind.

Sydney Balkenhol vom Institut für Stoffwechselphysiologie der HHU und vom DDZ, Erstautorin der jetzt publizierten Studie, weist auf eine Entdeckung des Teams hin, die mithilfe der Rasterelektronenmikroskopie gemacht wurde: „Auch in einem speziellen Mausmodell für Fettleber und Typ-2 Diabetes mellitus waren die ‚Fenster‘ in den kleinsten Blutgefäßen der Leber verschlossen.“ Dr. Daniel Eberhard, ebenfalls Erstautor, ergänzt: „Wir konnten den Effekt auch umkehren. Indem wir das Signalmolekül hemmten, konnten wir die Leber entfetten und so ihre Funktion wieder verbessern.“

Korrespondenzautor Prof. Eckhard Lammert, Leiter des Institutes für Stoffwechselphysiologie an der HHU und des Institutes für Vaskular- und Inselzellbiologie am DDZ, erhofft sich aus den Entdeckungen langfristig einen therapeutischen Ansatz auch für den Menschen: „Möglicherweise kann das von uns identifizierte Signalmolekül SEMA3A genutzt werden, um die MASLD und ihre Folgen frühzeitig zu verhindern. Doch müssen wir zunächst die Prozesse auch beim Menschen näher untersuchen.“

An der publizierten Arbeit waren neben Lammerts Arbeitsgruppen auch die Arbeitsgruppen von Prof. Michael Roden (UKD, HHU und DDZ), Prof. Irene Esposito (UKD und HHU), Prof. Timo Dickscheid (HHU und FZJ) und Dr. Bengt-Frederik Belgardt (DDZ) beteiligt. Mit dem Doktoranden Eric Upschulte (FZJ, UKD und HHU) wurden die Fenster in den Blutgefäßen mit Hilfe eines Machine Learning-Ansatzes automatisiert quantifiziert.