Neuer Medikamentenkandidat könnte Nierenzysten verkleinern

Ein ursprünglich zur Behandlung von Krebs entwickelter Wirkstoff könnte laut US-Forschern zur Behandlung der polyzystischen Nierenerkrankung eingesetzt werden, einer Erbkrankheit, die zu Nierenversagen führen kann.

Forscher des Massachusetts Institute of Technology (MIT), USA, und der Yale University School of Medicine, USA, haben jetzt herausgefunden, dass ein Wirkstoff, der ursprünglich als potenzielle Krebsbehandlung entwickelt wurde, vielversprechend für die Behandlung von autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) ist.

Das Medikament nutzt die Anfälligkeit der Nierenzystenzellen gegenüber oxidativem Stress aus. In der Studie stellten die Forscher fest, dass das Medikament Nierenzysten dramatisch verkleinern ließ, ohne gesunde Nierenzellen zu schädigen. Die Ergebnisse der Studie wurden in der Fachzeitschrift „Proceedings of the National Academy of Sciences“ veröffentlicht. „Wir glauben wirklich, dass dies das Potenzial hat, das Fachgebiet zu beeinflussen und ein anderes Behandlungsparadigma für diese wichtige Krankheit bereitzustellen“, kommentiert Bogdan Fedeles, Forschungswissenschaftler und Programmmanager am Center for Environmental Health Sciences des MIT.

Zellen unter Stress

Die neue Studie entstand aus der Arbeit an potenziellen neuen Medikamenten gegen Krebs. Vor fast 25 Jahren entwickelte der MIT-Forscher Robert Croy Verbindungen, die einen DNA-schädigenden Wirkstoff namens Anilin-Lost enthalten, der bei Krebszellen den Zelltod auslösen kann. Mitte der 2000er Jahre entdeckte Fedeles, dass diese Verbindungen nicht nur die DNA schädigen, sondern auch oxidativen Stress auslösen, indem sie Mitochondrien stören.

Tumorzellen stehen aufgrund ihres gestörten Stoffwechsels bereits unter oxidativem Stress. Wenn sie mit diesen Verbindungen, den 11beta-Verbindungen, behandelt werden, trägt die zusätzliche Zerstörung dazu bei, die Zellen abzutöten. In einer 2011 veröffentlichten Studie berichtete Fedeles, dass die Behandlung mit 11beta-Verbindungen das Wachstum von Prostatatumoren, die Mäusen implantiert wurden, deutlich unterdrückte.

Ein Gespräch mit seinem Bruder Sorin Fedeles, der sich mit polyzystischer Nierenerkrankung befasst, brachte die beiden zu der Theorie, dass diese Verbindungen zugleich gute Kandidaten für die Behandlung von Nierenzysten sein könnten. Damals deutete die ADPKD-Forschung darauf hin, dass auch Nierenzystenzellen aufgrund eines abnormalen Stoffwechsels, der dem von Krebszellen ähnelt, oxidativem Stress ausgesetzt sind.

„Wir sprachen über den Mechanismus eines guten Medikaments gegen polyzystische Nierenerkrankungen und hatten die Ahnung, dass die Verbindungen, mit denen ich arbeitete, tatsächlich einen Einfluss auf ADPKD haben könnten“, erzählt Bogdan Fedeles.

Die 11beta-Verbindungen wirken, indem sie die Fähigkeit der Mitochondrien stören, ATP (Moleküle, die Zellen zur Energiespeicherung verwenden) sowie den Co-Faktor NADPH zu erzeugen. NADPH kann als Antioxidans wirken und Zellen dabei helfen, schädliche freie Radikale zu neutralisieren. Tumorzellen und Nierenzystenzellen neigen aufgrund des oxidativen Stresses, dem sie ausgesetzt sind, dazu, erhöhte Mengen an freien Radikalen zu produzieren. Wenn diese Zellen mit 11beta-Verbindungen behandelt werden, führt der zusätzliche oxidative Stress, einschließlich des weiteren Abbaus von NADPH, dazu, dass die Zellen überlastet werden.

„Ein bisschen oxidativer Stress ist in Ordnung, aber die Zystenzellen haben eine niedrige Toleranzschwelle. Während normale Zellen die Behandlung überleben, sterben die zystischen Zellen ab, weil sie den Schwellenwert überschreiten“, betont John Essigmann, Professor für Biotechnik und Chemie am MIT.

Schrumpfende Zysten

Anhand zweier verschiedener ADPKD-Mausmodelle zeigten die Forscher, dass 11beta-Dichlor die Größe von Nierenzysten deutlich reduzieren und die Nierenfunktion verbessern kann. Die Forscher synthetisierten auch eine „entschärfte“ Version der Verbindung namens 11beta-Dipropyl, die keine direkte DNA-schädigende Fähigkeit besitzt und möglicherweise sicherer für die Anwendung beim Menschen sein könnte. Sie testeten diese Verbindung im früh einsetzenden Modell und stellten fest, dass sie genauso wirksam war wie 11beta-Dichlor.

In allen Experimenten schienen gesunde Nierenzellen durch die Behandlung nicht beeinträchtigt zu werden. Das liegt daran, dass gesunde Zellen einem geringfügigen Anstieg des oxidativen Stresses standhalten können, im Gegensatz zu erkrankten Zellen, die sehr anfällig für neue Störungen sind, sagen die Forscher. Neben der Wiederherstellung der Nierenfunktion verbesserte die Behandlung auch andere klinische Merkmale von ADPKD; Biomarker für Gewebeentzündung und Fibrose waren bei den behandelten Mäusen im Vergleich zu den Kontrolltieren verringert.

Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass bei Patienten eine Behandlung mit 11beta-Verbindungen alle paar Monate oder sogar einmal im Jahr das Fortschreiten der Krankheit erheblich verzögern und so die Notwendigkeit kontinuierlicher, belastender antiproliferativer Therapien wie Tolvaptan vermeiden könnte. „Basierend auf dem, was wir über das Zystenwachstumsparadigma wissen, könnte man Patienten theoretisch pulsierend behandeln – einmal im Jahr oder vielleicht sogar seltener – und einen bedeutenden Einfluss auf das Gesamtnierenvolumen und die Nierenfunktion haben“, sagt Sorin Fedeles.

Die Forscher hoffen nun, weitere Tests mit 11beta-Dipropyl durchführen zu können und Möglichkeiten zu entwickeln, es in größerem Maßstab herzustellen. Sie planen außerdem, verwandte Verbindungen zu erforschen.