Neuer Schlüssel zur zielgerichteten Therapie bei kindlichen Hirntumoren

Ependymome zählen zu den häufigsten Hirntumoren bei Kindern. Die genetischen Ursachen für ihre Entstehung sind weitgehend unbekannt und zielgerichtete Behandlungen gibt es bisher nicht. Wissenschaftler vom „Hopp-Kindertumorzentrum am NCT Heidelberg“ (KiTZ) haben nun zusammen mit Kollegen aus den USA und Kanada einen molekularen Ansatz entwickelt, der ganz neue Behandlungsperspektiven eröffnet.

Zielgerichtete Therapien in der Krebsmedizin beruhen heute häufig auf der Sequenzierung des Tumorgenoms – eine Technik, mit deren Hilfe sich Zielstrukturen für Präzisionsmedikamente ausfindig machen lassen. Bei einigen Krebsarten konnten solche Strukturen bisher aber nicht identifiziert werden. Dazu gehören auch die Ependymome, eine Gruppe von Hirntumoren, die als weitestgehend resistent gegen Chemotherapien gelten und für die neue Behandlungsverfahren deshalb besonders wichtig wären.

Ependymome treten sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen auf. Im Kindesalter zählen sie zu den häufigsten Hirntumoren. Auf der Suche nach neuen therapeutischen Ansätzen in der Behandlung von Ependymomen gingen Wissenschaftler vom KiTZ in Heidelberg mit Kollegen der Cleveland Clinic (Ohio, USA) und des Hospital for Sick Children in Toronto (Kanada) nun einen „Umweg“: Sie testeten einen alternativen Ansatz und nahmen dafür so genannte „Enhancer“ unter die Lupe, das sind Regionen im Erbgut, die die Aktivität bestimmter Gene regulieren, indem sie beispielsweise als Andockstellen für Steuerproteine (Transkriptionsfaktoren) dienen.

Gruppen von Enhancern mit besonderem Verstärkerpotenzial für zentrale Zellvorgänge bezeichnet man auch als „Super-Enhancer“. Diese konnten in der Vergangenheit bereits bei anderen Krebsarten mit der  Tumorentwicklung in Verbindung gebracht werden.

„Mit verschiedenen genetischen und epigenetischen Analysemethoden konnten wir an 42 Ependymom-Proben fast 1700 Super-Enhancer identifizieren und diese bestimmten molekularen Gruppen von Ependymome zuordnen“, sagte Marcel Kool, Gruppenleiter in der Abteilung Pädiatrische Neuroonkologie „am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Mitarbeiter des “Hopp- Kindertumorzentrum am NCT Heidelberg” (KiTZ).“ „Anschließend haben wir gezeigt, dass viele dieser Super-Enhancer die Aktivität von Genen beeinflussen, die mit der Krebsentstehung in Verbindung stehen.“

Die 15 häufigsten Super-Enhancer untersuchten die Forscher dann noch genauer. Es gelang ihnen nachzuweisen, dass diese Verstärkerelemente Moleküle regulieren, die an zentralen Zellvorgängen beteiligt sind und sich daher als Angriffsstellen für zielgerichtete Therapien eignen könnten.

„Wir haben damit ganz neue Regelkreise identifiziert, die die Tumorentwicklung bei Ependymomen steuern. Diese Regelkreise konnten wir mit bestimmten Wirkstoffen unterbrechen – daraufhin wuchsen die Ependymomzellen langsamer und starben schließlich ab“, erklärte Kristian Pajtler, Gruppenleiter der Abteilung Pädiatrische Neuroonkologie am DKFZ und KiTZ-Mitarbeiter, außerdem Kinderarzt am Universitätsklinikum Heidelberg. Stefan Pfister, Direktor „Präklinische Kinderonkologie“ am KiTZ, DKFZ-Abteilungsleiter und Oberarzt am Universitätsklinikum fasste zusammen: „Die Forschungsergebnisse eröffnen perspektivisch völlig neue Behandlungsmöglichkeiten für Kinder mit Ependymomen, eine Gruppe von Tumoren, für die wir bislang keine guten medikamentösen Behandlungsansätze zur Verfügung hatten.“

Originalpublikation:
Mack SC et al.: Nature 2018;553(7686):101-105.