Neuer Therapieansatz bei schwerer COVID-19-Erkrankung: Raschere Genesung und geringere Sterblichkeit

Ein internationales Forschungsteam hat in einer Phase-II-Studie ein neuartiges Therapiekonzept zur Behandlung von virusbedingtem Lungenversagen bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung getestet.

Die Studie zeigt, dass die Hemmung des Fas-Liganden (FasL) ‒ auch als CD95-Ligand (CD95L) bezeichnet ‒ bei COVID-19-Patienten zu einer schnelleren Genesung und einer geringeren Mortalität führt. Bei Patienten, die den biotherapeutischen FasL-Hemmer Asunercept verabreicht bekamen, brauchte es im Durchschnitt acht Tage bis zur Genesung im Vergleich zu 13 Tagen in der Kontrollgruppe. Zusätzlich wurde die Sterblichkeit um circa 20 Prozent gesenkt.

Die physiologische Aufgabe von FasL besteht darin, T-Lymphozyten unter Kontrolle zu halten, indem diese abgetötet werden, sobald sie ihre Aufgabe erfüllt haben. Bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung kommt es jedoch zu einer Überreaktion des Immunsystems, was wiederum zu einer Überproduktion von FasL führt. Das hat zur Folge, dass FasL zu viele T-Zellen abtötet und zudem normale Lungenzellen angreift. Dieser vermehrte Zelltod führt zu Lymphopenie und zu schwerer Pneumonie ‒ zwei charakteristischen Merkmalen einer schweren COVID-19-Erkrankung. Das neue Therapiekonzept basiert darauf, FasL zu blockieren und dadurch den ungewollten Tod von T- und Lungenepithelzellen und die daraus resultierende Entzündung zu verhindern.

Tierstudien: Überleben deutlich erhöht

In vorklinischen Studien in Mäusen konnte das Team bereits zeigen, dass die therapeutische Wirkung der FasL-Hemmung das Überleben von Mäusen mit schwerer COVID-19-Erkrankung deutlich erhöht. Die Dosisfindungsstudie der Phase II mit dem FasL-Hemmer Asunercept wurde als akademisch-industrielle Zusammenarbeit von Prof. Henning Walczak und seinem Team an der Universität zu Köln und dem University College London (UCL; Großbritannien) sowie Prof. Michael Bergmann an der Medizinischen Universität (MedUni) Wien (Österreich) und Dr. Thomas Höger vom Heidelberger Biotech-Unternehmen Apogenix GmbH initiiert. Die klinische Studie wurde an insgesamt zehn Studienzentren in Spanien und Russland zwischen Oktober 2020 und Dezember 2021 durchgeführt.

Abzielen auf Immunsystem, nicht das Virus

„Wichtig ist, dass die Hemmung des Fas-Liganden auf die Überreaktion des Immunsystems des Wirts und nicht auf das Virus selbst abzielt“, sagt Walczak, Alexander von Humboldt-Professor für Biochemie an der Medizinischen Fakultät und am Exzellenzcluster für Alternsforschung CECAD der Universität zu Köln und Professor für Tumorbiologie am UCL Cancer Institute.. „Ich gehe daher davon aus, dass unser Ansatz nicht nur bei künftigen Ausbrüchen beunruhigender SARS-CoV-2-Varianten wirksam sein sollte, sondern möglicherweise auch bei anderen RNA-Virus-Infektionen, die in Zukunft in der menschlichen Bevölkerung auftreten könnten. Insbesondere bevor Impfstoffe gegen solche Viren zur Verfügung stehen, wäre es entscheidend, dass uns solche Medikamente in einer nächsten pandemischen Situation bereits von Anfang an zur Verfügung stehen.“

Insgesamt nahmen 438 Patienten an der Studie unter Federführung von Dr. Maria Pilar Ruiz Seco (Universitätshospital Infanta Sofía, Madrid/Spanien), Dr. Jose Ramon Paño Pardo (Universität Saragossa/IIS Aragón/CIBERINFEC, Spanien) und Dr. Christian Schörgenhofer (MedUni Wien) teil. Begleitet wurde sie vom stellvertretenden Leiter der Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie der MedUni Wien, Prof. Bernd Jilma. Die Teilnehmenden wurden in vier Gruppen aufgeteilt. Alle Patienten erhielten eine Behandlung nach dem aktuellen Versorgungsstandard. Zusätzlich wurden in drei der vier Gruppen jeweils verschiedene Dosierungen des FasL-Hemmers Asunercept gegeben (25 mg, 100 mg oder 400 mg wöchentlich) und mit der Kontrollgruppe verglichen.

Eine klinische Verbesserung wurde nach durchschnittlich acht Tagen für die Dosierungen 100 mg und 400 mg und neun Tagen für die 25-mg-Dosis erreicht. Die Patienten der Standard-of-Care Kontrollgruppe erreichten nach durchschnittlich 13 Tagen eine klinische Verbesserung. Während eine statistische Signifikanz in den einzelnen Dosisgruppen jeweils knapp verfehlt wurde, ergab eine Post-hoc-Analyse, bei der die drei Asunercept-Dosisgruppen zusammengefasst wurden, eine signifikante therapeutische Wirkung des FasL-Hemmers im Hinblick auf eine frühere Genesung von durchschnittlich acht statt 13 Tagen in der Kontrollgruppe. Die 100- und 400-mg-Dosen waren zudem mit einer Verringerung der Sterblichkeit um rund 20 Prozent verbunden. Insgesamt konnten in dieser Studie somit die Sicherheit und gute Verträglichkeit des FasL-Hemmers nachgewiesen und äußerst vielversprechende Ergebnisse in Bezug auf die Wirksamkeit dieses Medikamentes bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung erzielt werden.

Diese Ergebnisse machen die Hemmung von FasL zu einem der wenigen Konzepte, die während der COVID-19-Pandemie als potenziell therapeutisch wertvoll identifiziert wurden. „Auch wenn weitere klinische Studien für die Bestätigung der Wirksamkeit erforderlich sind, zeigt unsere Studie, dass die Gabe des FasL-Hemmers einen positiven therapeutischen Effekt auf die Patienten hat“, erklärt Bergmann, Chirurg und Forscher an der MedUni Wien. „Durch die verkürzte Genesungszeit könnte in künftigen Pandemien einerseits die Belastung des Gesundheitssystems und andererseits die Einschränkungen für die Bevölkerung reduziert werden.“ Zudem finden sich erhöhte FasL-Spiegel auch in Proben aus den unteren Atemwegen von Patienten, die nach einer Infektion mit einer pandemischen Version des Influenza-A-Grippe-Virus schwer erkrankt sind, worauf das Anwendungsgebiet künftig ausgeweitet werden könnte.

Walczak ist Gründer und wissenschaftlicher Berater der Apogenix GmbH.