Neuer Wirkstoff könnte die Entwicklung von Alzheimer bremsen

Forschende der ETH Zürich (Schweiz) haben untersucht, wie ein Enzym Zellstress auslöst und in einem selbstverstärkenden Prozess das Fortschreiten von Alzheimer begünstigt. Ein von ihnen entwickelter Wirkstoff kann diesen Teufelskreis unterbrechen. Bei Mäusen schritt die Demenzerkrankung so deutlich langsamer voran.

„Compound 10“ (Substanz 10) nennt Ursula Quitterer die chemische Verbindung, die ihr Team entwickelt hat und die die Alzheimer-Krankheit verlangsamen könnte. Quitterer ist Professorin für Molekulare Pharmakologie an der ETH Zürich. Bis jetzt testete sie den Wirkstoff erst an Mäusen, doch da zeigt er vielversprechende Wirkungen: Das für die Demenzerkrankung typische Absterben von Nervenzellen verläuft deutlich langsamer, und die Tiere überleben länger.

Die Substanz ist das Resultat aus Forschung, die vor fast 20 Jahren begonnen hat. Quitterer erhielt damals von einem Arzt und Kollegen am Ain-Shams-Universitätsspital in Kairo (Ägypten) Hirngewebeproben, die der Arzt bei Tumoroperationen entnommen hatte. Diese stammten sowohl von Personen, bei denen eine Demenz diagnostiziert worden war, als auch von solchen ohne Demenz.

Neuer Angriffspunkt für Medikament

Quitterer forschte damals wie heute an einem körpereigenen Enzym, das in vielen menschlichen Zellen wichtige Dienste verrichtet: GRK2. Als Regulationsprotein hilft das Enzym Zellen, auf Signale, Stress und Belastungen richtig zu reagieren. Es ist zum Beispiel im Herzen aktiv, aber auch im Gehirn, wo es die Funktion von Nervenzellen unterstützt.

Mit molekularen Untersuchungen der Gewebeproben aus Kairo und Forschung an Mäusen zeigte Quitterers Team, welche wichtige Rolle das Enzym GRK2 bei Demenzerkrankungen spielt. Jüngst veröffentlichten die Forschenden ihre Ergebnisse in der Fachzeitschrift „Cell Reports Medicine“.

Wenn das Schutzprotein seine Funktion verliert

Vom Enzym GRK2 kommen in Zellen zwei Formen vor: eine normal funktionale Form und eine, die vom zellulären Stoffwechsel inaktiviert worden ist. Quitterer und ihr Team fanden heraus, dass im Hirngewebe von Demenz-Patienten die inaktivierte Form gehäuft vorkommt. Dasselbe konnten sie bei Mäusen zeigen – konkret in einem Mausmodell für die Alzheimer-Krankheit.

Die Forschenden wiesen auch nach, dass die inaktive Form dieses Enzyms bei Demenz in Hirnzellen Verklumpungen bildet. Diese lagern sich an die Mitochondrien an und schädigen diese. „Die GRK2-Verklumpungen verstopfen die Poren der Mitochondrien, wodurch diese weniger Energie bereitstellen können. Das führt in den Zellen zu einer Stresssituation“, erklärt Quitterer.

Außerdem beobachteten die Forschenden bei Mäusen, dass das inaktive GRK2 die Produktion von Beta-Amyloid fördert, das als Hauptauslöser der Alzheimer-Krankheit gilt und Nervenzellen unter Stress setzt. Dieser Zellstress wiederum führt zur Bildung von mehr inaktivem und verklumptem GRK2 – es kommt zu einem Teufelskreis, der zu einem Fortschreiten der Demenzerkrankung beiträgt.

Anti-Aging-Effekt

Um diesen Teufelskreis zu durchbrechen, entwickelten Quitterer und ihre Kollegen daraufhin mehrere chemische Verbindungen, die sie in Zellkulturexperimenten und bei Mäusen testeten. Dabei erwies sich die Substanz 10 als besonders wirksam. Sie verhindert, dass die GRK2-Moleküle Verklumpungen bilden. Die Mitochondrien funktionieren dadurch besser, es lagert sich in den Zellen weniger Beta-Amyloid ab, die Nervenzellen behalten ihre Funktion und sterben nicht ab.

Zudem beobachtete das Team bei den Mäusen auch Effekte außerhalb des Gehirns: Substanz 10 beeinflusste Herzfunktion und Alterungsprozesse positiv. So bekamen die Tiere im Alter weniger graue Haare.

Kooperationspartner aus der Industrie gesucht

Die Forschenden haben die Substanz 10 inzwischen zum Patent angemeldet, die Grundlagenforschung ist nun abgeschlossen. Nun suchen Quitterer und die ETH Zürich nach einer Firma, um die nächsten Schritte auf dem Weg zu einem Medikament zu gehen.

„Alzheimer ist eine sehr komplizierte Krankheit“, erklärt Quitterer auch mit Blick auf derzeitige Therapieoptionen, die den Verlauf der Erkrankung um einige Monate hinauszögern. „Daher ist es so wichtig, dass wir nun mit GRK2 ein neues Zielprotein ausgemacht haben und einen Wirkstoff, der über GRK2 und somit über einen anderen Mechanismus wirkt als bisherige Alzheimer-Medikamente.“ Die Forschenden hoffen, dass Substanz 10 in Kombination mit anderen Medikamenten die Situation der Betroffenen künftig verbessern kann.