Nierenfunktion: US-Studie enthüllt renalen Hormonkreislauf

Wissenschaftler des Scripps Research Institute (USA) haben das Protein identifiziert, das Nierenzellen bei der Regulierung von Renin unterstützt und damit grundlegende Erkenntnisse über die Funktionsweise der Nieren erweitert.

Die Nieren spielen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung eines stabilen inneren Milieus. Durch die Filterung des Blutes, die Ausscheidung von Abfallstoffen und die sorgfältige Regulierung des Flüssigkeits- und Natriumhaushalts tragen sie zur Aufrechterhaltung eines gesunden Blutdrucks bei und stellen sicher, dass die Organe ausreichend mit Blut versorgt werden, um optimal zu funktionieren.

Um dieses Gleichgewicht zu halten, benötigen die Nieren Hormone, die auf ständige Veränderungen im Körper reagieren, wie beispielsweise Schwankungen im Flüssigkeits- und Natriumhaushalt. Eines der wichtigsten dieser Hormone ist Renin. Doch wie Nierenzellen Schwankungen physikalischer Kräfte – wie Blutfluss und Blutdruck – wahrnehmen und diese Signale in eine präzise Steuerung der Reninfreisetzung umsetzen, war bisher unklar.

Wissenschaftler des Scripps Research Institute (USA) haben nun einen Mechanismus in den Nieren identifiziert, der es ermöglicht, den Reninspiegel in Echtzeit anzupassen. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift „Cell“ veröffentlicht.

Regulation der Reninproduktion

Die neuen Forschungsergebnisse zeigen, dass das Protein PIEZO2 Nierenzellen befähigt, physikalische Kräfte zu messen und die Reninproduktion entsprechend zu regulieren. Die Ergebnisse liefern laut den Autoren grundlegende Erkenntnisse darüber, wie die Nieren ihre Stabilität aufrechterhalten und welche Störungen bei Erkrankungen mit abnormalem Blutdruck oder eingeschränkter Nierenfunktion auftreten können.

„Unsere Ergebnisse sind das Resultat einer fast sechsjährigen Forschungsarbeit und erklären den Prozess, durch den die Nieren eine physikalische Kraft in eine zelluläre Reaktion umwandeln“, kommentiert Co-Autor Prof. Ardem Patapoutian. „Sie sind wichtig, um zu verstehen, wie Renin reguliert wird und was passiert, wenn diese Regulation gestört ist“, fügt er hinzu.

Patapoutian erhielt 2021 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für die Entdeckung der zellulären Sensoren, die Berührung und Druck wahrnehmen. Diese Sensoren sind Ionenkanäle – in die Zellmembran eingebettete Proteinkanäle, die sich bei Einwirkung von physikalischen Kräften öffnen. Die Kanalproteine ​​PIEZO1 und PIEZO2 ermöglichen den Eintritt von Ionen in die Zelle und lösen so Signale aus, die zur Koordination lebenswichtiger Körperfunktionen beitragen. So konnte Patapoutian nachweisen, dass PIEZO-Kanäle durch die Wahrnehmung von Druck und Dehnung zur Regulierung der Uteruskontraktionen während der Geburt beitragen.

Aufbauend auf diesen Erkenntnissen untersuchte die aktuelle Studie, ob ähnliche Kraftmessmechanismen auch Renin in den Nieren regulieren. Die Untersuchung nahm Fahrt auf, als die Wissenschaftler bei der Untersuchung von PIEZO-Kanälen im Nierengewebe von Mäusen ein unerwartetes Muster feststellten.

Proteine ​​PIEZO1 und PIEZO2 im Fokus

Anfangs untersuchten die Forscher PIEZO1 in den Nieren, da es in vielen nicht-nervösen Geweben, darunter auch Nierenzellen, vorkommt. PIEZO2 hingegen ist üblicherweise mit sensorischen Nervenzellen assoziiert, die leichte Berührungen und die Körperposition wahrnehmen – daher hatten die Wissenschaftler nicht erwartet, dass es eine wichtige Rolle für die Nierenfunktion spielen würde. „Ich hätte nicht gedacht, dass PIEZO2 eine Rolle spielt, aber es zeigte sich ein interessantes Expressionsmuster in den juxtaglomerulären Zellen – den Zellen, die Renin produzieren“, erklärt die Erstautorin Prof. Rose Hill.

Frühere Forschungen legten nahe, dass juxtaglomeruläre Zellen auch auf Schwankungen des Blutflusses und des Blutdrucks reagieren. Bislang war jedoch unklar, welches Protein diese Schwankungen wahrnimmt. Diese neue Studie ergab, dass juxtaglomeruläre Zellen PIEZO2 nutzen, um solche Veränderungen zu erkennen und dabei Kalziumsignale zu erzeugen, die als interne Botenstoffe in den Zellen fungieren. In diesem Fall trugen die Signale zur Feinregulierung der Reninfreisetzung bei – ein Prozess, den das Team mittels Lebendzellmikroskopie der Nieren direkt beobachten konnte.

Um zu testen, ob PIEZO2 für die normale Nierenfunktion notwendig ist, entfernte das Team das Protein genetisch aus Renin-exprimierenden Zellen von Mäusen. Unter normalen Bedingungen erzeugten diese Zellen rhythmische Kalziumsignale, die synchron mit der natürlichen Kontraktion und Entspannung der Blutgefäße pulsierten. Nach der Entfernung von PIEZO2 verschwanden die Signale nahezu vollständig.

Juxtaglomeruläre Zellen und Kalziumsignale untersucht

Da die Kalziumsignalübertragung die Reninfreisetzung hemmt, bedeutete ihr Verlust, dass die Zellen keine Rückmeldung mehr erhielten, um die Reninproduktion zu reduzieren. Infolgedessen blieben die Reninwerte – selbst unter Umständen, unter denen sie normalerweise sinken würden – abnormal hoch, und das Hormonsystem hatte Schwierigkeiten, sich an Veränderungen des Flüssigkeits- und Natriumhaushalts anzupassen.

Eine unerwartete Erkenntnisse war laut den Autoren jedoch, wie sich die Entfernung von PIEZO2 auf die Nierenfiltration auswirkte. Das Team beobachtete eine glomeruläre Hyperfiltration, ähnlich wie sie im Frühstadium bestimmter Nierenerkrankungen auftritt. Weiterführende Analysen ergaben jedoch keine Hinweise auf eine zugrundeliegende Erkrankung. Die Hyperfiltration wurde hauptsächlich durch eine Überproduktion von Angiotensin-(1-7) verursacht. Durch die Gefäßerweiterung strömt mehr Blut gleichzeitig in die Glomeruli, wodurch die Filtration beschleunigt wird. Blockierten die Forscher das Signal, das die Gefäßerweiterung bewirkt, normalisierte sich die Filtration wieder.

Bedeutung der neuen Erkenntnisse

Obwohl die Ergebnisse präklinisch sind, legen sie laut den Forschern den Grundstein für zukünftige Studien zur Physiologie und Erkrankung der menschlichen Niere. Diese Erkenntnisse könnten die Forschung zu Erkrankungen mit beginnender glomerulärer Hyperfiltration, wie beispielsweise diabetischen Nierenveränderungen oder Nierenbelastung durch starke Hitzeeinwirkung, voranbringen. Hills aktuelles Labor untersucht zudem die sensorische Nervenwahrnehmung von Druck, Entzündungen und anderen Signalen, um besser zu verstehen, wie diese Informationen die Nierenfunktion modulieren.

Laut Patapoutian eröffnet die Arbeit des Teams neue Wege zur Erforschung physikalischer Kräfte als Regulatoren der Hormonsignalübertragung – in den Nieren und darüber hinaus. „Wir wussten bereits, dass die Nieren auf diese Kräfte reagieren, aber die Erkenntnis, wie PIEZO2 die Regulation eines so zentralen Hormons wie Renin beeinflusst, ermöglicht uns ein besseres molekulares Verständnis dieses Prozesses“, erklärt er. „Dies wirft insbesondere Licht auf einen Hormonkreislauf, auf den der Körper zur Aufrechterhaltung des Gleichgewichts angewiesen ist.“

(ri/BIERMANN)