Nierenkrebs: Biomolekulare Kondensate können einige Arten verursachen

Eine genetische Mutation, die zwei Gene verschmilzt, fördert verschiedene Krebsarten, indem sie Netzwerke von Proteininteraktionen bildet, die die Genexpression in Zellen verändern, wie eine Studie von Forschern des UT Southwestern Medical Center, USA, nahelegt.

„Diese Forschung identifiziert einen gemeinsamen molekularen Mechanismus, der bei verschiedenen krebserregenden Onkofusionen auftritt und eine potenziell medikamentös behandelbare Schwachstelle aufzeigt“, erklärt Co-Studienleiter Dr. Benjamin Sabari vom Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center der UT Southwestern. Die neuen Forschungsergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Cell“ veröffentlicht.

Mutationen, die mit Genfusionen einhergehen, sogenannte chromosomale Translokationen, kommen bei Krebserkrankungen relativ häufig vor. Die verschiedenen Hybridproteine, die sie produzieren, sogenannte Onkofusionen, spielen vermutlich bei etwa 17 Prozent der Krebserkrankungen eine Rolle, erklärt Sabari. Warum die Fusion verschiedener Proteinanteile Krebs verursacht, ist bei einigen Krebsarten bekannt, bei anderen jedoch unklar. Dazu gehört das Translokationsnierenzellkarzinom (tRCC), ein aggressiver Krebssubtyp, der etwa 4 Prozent der Erwachsenen mit Nierenkrebs betrifft und der häufigste Nierenkrebssubtyp bei Kindern ist.

Etwa zwei Drittel der tRCC-Fälle werden vermutlich durch die Fusion des Gens, das für den Transkriptionsfaktor TFE3 (ein Protein, das für die Aktivierung bestimmter Gene entscheidend ist) kodiert, mit einem von drei anderen Genen verursacht: PRCC, ASPL oder SFPQ. Da die drei Gene scheinbar nichts gemeinsam haben, so Sabari, sei unbekannt, warum TFE3 mit diesen spezifischen Partnern fusioniert und wie diese Fusion zu Malignität führt.

Translokationsnierenzellkarzinom im Fokus

Um diese Fragen zu beantworten, untersuchten die Forscher tRCC-Zellen von Patienten, die im Nierenkrebsprogramm der UTSW behandelt wurden. Diese Zellen wurden in einer Biobank aufbewahrt. Mithilfe einer speziellen Färbung konnten sie feststellen, dass die Onkofusionsproteine ​​biomolekulare Kondensate bildeten, während dies beim Wildtyp-Protein (nicht mutiertes TFE3-Protein) nicht der Fall war. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die scheinbar zufälligen Fusionspartner die Fähigkeit zur Kondensatbildung gemeinsam haben.

Frühere Arbeiten des Sabari-Labors zeigten, dass Kondensate die Transkription regulieren können, indem sie selektiv wichtige regulatorische Proteine ​​an Zielgenen einfangen. Diese Erkenntnis veranlasste die Forscher zu der Untersuchung, ob Onkofusionskondensate selektiv gängige Proteine ​​einfangen. Mischten die Forscher aus Zellkernen extrahiertes Material mit durch die TFE3-Translokation produzierten Onkofusionsproteinen, bildeten die Proteine ​​bereitwillig biomolekulare Kondensate. Dies bestätigte, dass diese Hybridproteine ​​die Kondensatbildung anregen. Die Untersuchung der in den Onkofusionskondensaten eingebetteten Proteine ​​identifizierte RNA-Polymerase II, ein für die Transkription verantwortliches Enzym.

Höherer Anteil an Aminosäuren in mutierter Version

Wie diese drei verschiedenen Onkofusionen alle in der Lage waren, RNA-Polymerase II einzufangen, blieb unklar, bis die Forscher die Aminosäurebausteine ​​des normalen bzw. Wildtyp-TFE3 mit denen der drei mutierten Onkofusionsversionen verglichen. Sie fanden heraus, dass die mutierten Versionen einen höheren Anteil an Aminosäuren enthielten, die chemisch mit RNA-Polymerase II interagieren können. Durch den Austausch der Aminosäuren zwischen Wildtyp-TFE3 und der TFE3-Onkofusion verloren die Onkofusionen ihre Fähigkeit zur Interaktion mit RNA-Polymerase II, während Wildtyp-TFE3 umgekehrt die Fähigkeit zur Interaktion mit RNA-Polymerase II erlangte. Dies bestätigte die zentrale Rolle der identifizierten Aminosäuremischungen beim Einfangen von RNA-Polymerase II und bei der Steuerung der Gentranskription.

Zellen mit Wildtyp-TFE3, die so verändert wurden, dass sie mehr Aminosäuren der mutierten Version enthielten, entwickelten krebsartiges Verhalten: Sie wurden proliferativer, invasiver und wandernder. Die wahrscheinlichste Erklärung ist, dass die an die mutierten Aminosäuren gebundene RNA-Polymerase II die Expression von Genen auslöste, die diese bösartige Aktivität verursachen, sagte Sabari.

Neugierig, ob dieser Mechanismus auch auf andere Krebsarten anwendbar sein könnte, durchforstete das Forschungsteam eine Datenbank bekannter Onkofusionsmutationen, die bei verschiedenen Krebsarten gefunden wurden. Bei der Untersuchung der Aminosäuren, für die diese Mutationen kodieren, entdeckten die Forscher Kombinationen, die denen im mutierten TFE3 ähnelten. Sie stellten fest, dass diese anderen Onkofusionen ebenfalls die RNA-Polymerase II einfangen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass diese anderen Onkofusionen verschiedene Krebsarten durch einen ähnlichen molekularen Mechanismus wie beim tRCC fördern könnten.