Nierenkrebs: Neuer Mechanismus der Arzneimittel-Resistenz entdeckt

Forscher der UT Southwestern Medical Center (UTSW), USA, haben entdeckt, dass Zellen in der Mikroumgebung eines Tumors eine entscheidende Rolle für die Wirksamkeit von Rapalog-Medikamenten spielen.

Rapalog-Medikamente (auch: Rapamycin-Analoga) werden zur Behandlung von Nierenzellkarzinomen (RCC) und anderen Tumorarten eingesetzt, aber ihr Nutzen wird dadurch beeinträchtigt, dass die Tumore mit der Zeit resistent werden. Warum dies geschieht, ist seit der Einführung der Medikamente zur Behandlung von Nierenkrebs im Jahr 2007 unbekannt geblieben. Die in den „Proceedings of the National Academy of Sciences“ veröffentlichte Studie liefert nun Beweise für eine unerwartete Rolle von Nicht-Tumorzellen bei der Vermittlung der therapeutischen Wirkung von Rapalog-Medikamenten bei Nierenkrebs.

Um die Resistenz gegen die Rapalog-Medikamente zu modellieren, nutzten die Forscher im Labor ein Tumortransplantations-Programm, eines der größten Programme dieser Art weltweit. Wie schon zuvor bei der Untersuchung der Resistenz gegen HIF2α-blockierende Medikamente behandelten sie Mäuse, denen Tumore von RCC-Patienten transplantiert wurden, mit Rapamycin, bis sich eine Resistenz entwickelte. Während das Zielmolekül des Medikaments häufig reaktiviert wird, wenn sich eine Resistenz entwickelt, blieb mTOR in den Tumorzellen unerwarteterweise unterdrückt, berichten die Forscher.

Frühere Experimente mit HIF2α-blockierenden Medikamenten ergaben, dass die Medikamentenresistenz auf eine Mutation in HIF2α zurückzuführen war, die es ermöglichte, dass es selbst in medikamentös behandelten Tumorzellen aktiv blieb, und dieselben Ergebnisse wurden anschließend in den Tumoren medikamentenresistenter Patienten gefunden. Als sich jedoch eine Resistenz gegen Rapamycin entwickelte, blockierte das Medikament weiterhin die mTOR-Aktivität in den Tumorzellen. Bemerkenswerterweise wurde mTOR jedoch im Tumor-Microenvironment (TME) reaktiviert.

Um die Rolle des TME zu bestimmen, erzeugten die Forscher der vorliegenden Studie bei Mäusen eine Form von mTOR, die gegen Rapamycin resistent war. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass, wenn die Unterdrückung von mTOR im TME für die Aktivität von Rapalog-Medikamenten wichtig ist, die Tumore der Patienten weniger auf das Medikament ansprechen sollten, wenn sie in diese Mäuse transplantiert werden.

Fehlende Hemmung von mTOR im TME

Die Forscher fanden heraus, dass Rapamycin die transplantierten RCC-Tumoren in diesen Mäusen weit weniger wirksam abtötete. Obwohl mTOR in den transplantierten menschlichen Tumorzellen leicht gehemmt werden konnte, führte die fehlende Hemmung von mTOR im TME, das sich aus den Wirtsmäusen entwickelt, zu einer Arzneimittelresistenz. Die Studie zeigt somit, dass das TME eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung der Aktivität von Rapalog-Medikamenten spielt, betont Prof. James Brugarolas von der UTSW.