Beim TKI bleiben oder zu Nivolumab wechseln?

Randomisierte Phase-II-Studie der AUO zur Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom

Eine neue randomisierte Phase-II-Studie untersucht eine frühzeitige Therapieumstellung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) auf Nivolumab im Vergleich zu einer fortgesetzten TKI-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom und stabiler Erkrankung nach dreimonatiger Behandlung (NIVOSWITCH – AN 38/15 der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO).

Für die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms wurden in den vergangenen zehn Jahren vor allem TKI, mTOR-Inhibitoren und der VEGF-Antikörper (VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor) Bevacizumab eingesetzt. ­Neuerdings sind auch Antikörper verfügbar, welche die tumorvermittelte Inhibition der körpereigenen Immunabwehr unterdrücken können. Im April 2016 wurde mit Nivolumab die erste Substanz dieser sogenannten Checkpoint-Inhibitoren für die Zweitlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms seitens der europäischen Arzneimittelbehörde EMA zugelassen.

Als Erstlinientherapie in dieser Indikation stellt derzeit eine Therapie mit zielgerichteten Medikamenten den Standard dar und wird dementsprechend in Leitlinien empfohlen (Sunitinib und Pazopanib). Die Kombination dieser Substanzen mit Checkpoint-Inhibitoren wurde bereits als besonders wirksam beschrieben, die additive Toxizität macht eine Weiterentwicklung dieser Kombination jedoch unmöglich. Durch das frühe Ansprechen der Tumoren auf eine zielgerichtete Behandlung (Grünwald et al. Eur Urol 12/2016), ist das Konzept einer TKI-Induktionsbehandlung klinisch interessant. In dieser Studie soll nun geprüft werden, ob nach einer Induktionsphase mit einem TKI der Wechsel auf Nivolumab einen Überlebensvorteil für die Patienten bietet.

In diese offene, multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie werden deshalb Patienten mit einem metastasierten oder fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom eingeschlossen. Alle Patienten müssen vor Studieneinschluss eine zehn- bis zwölfwöchige Erstlinientherapie mit einem VEGF-Rezeptor-TKI (Pazopanib oder Sunitinib) erhalten haben. Zum Zeitpunkt des Studieneintritts soll unter dieser Therapie eine Krankheitskontrolle im Sinne einer partiellen Response (PR) oder stabilen Erkrankung (SD) vorliegen.

In einem Behandlungsarm erhalten die Patienten dann ab der Randomisierung eine Therapie von 240 mg Nivolumab alle zwei Wochen über 16 Wochen, anschließend alle vier Wochen 480 mg Nivolumab. Im Kontrollarm wird die TKI-Standardbehandlung fortgeführt; für Pazopanib beträgt dies 800 mg täglich, für Sunitinib 50 mg täglich über 4 Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Therapiepause. In beiden Armen soll die Therapie maximal drei Jahre beziehungsweise. bis zu einer Krankheitsprogression fortgeführt werden.

Primärer Endpunkt der Studie ist das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Endpunkte sind das beste Gesamtansprechen (PR + komplette Response [CR]) während der gesamten Erstlinienbehandlung nach RECIST 1.1, OS-Rate nach 24 und 36 Monaten, Dauer des Ansprechens, progressionsfreies Überleben (PFS) und OS ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Tod, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Veränderung der Tumorgröße sowie Sicherheit der Therapien. Es erfolgt eine stratifizierte, zentrale 1:1-Randomisierung anhand der Merkmale Ansprechen (PR/SD), Modifizierter MSKCC-Score (geringes Risiko vs. andere) und TKI (Sunitinib vs. Pazopanib).

Leiter der klinischen Studie (LKP) in Deutschland ist Prof. Viktor Grünwald, Hannover; seine Aufgaben liegen in der medizinischen Durchführung der Studie, der Abwägung von Nutzen und Risiko der Studie sowie der Umsetzung des Prüfplans in ärztlichen Belangen. Er ist Ansprechpartner für Ethikkommission und Behörden und zuständig für die abschließende ärztliche Bewertung der Ergebnisse. Sponsor der Studie ist die AIO Studien gGmbH. Die Studie ist unter der Nummer NCT02959554 bei clinicaltrials.gov registriert.

Es werden 244 randomisierte Patienten für die Studie benötigt, die in circa 32 deutschen und circa drei österreichischen Zentren eingebracht werden sollen (bisheriger Rekrutierungsverlauf s. Abb. 1). Für Patientenzuweisungen beachten Sie bitte die Ein- und Ausschlusskriterien, die sie in dem pdf-Dokument unten finden. Dort finden Sie auch die teilnehmenden Prüfzentren.

Autoren:
H. Rexer¹ und Prof. Dr. Th. Steiner², Organgruppensprecher Nierenzellkarzinom der AUO, Prof. Dr. V. Grünwald³, LKP
1. AUO-Geschäftsstelle, Seestr. 11, 17252 Schwarz
2. Organgruppe Nierenzellkarzinom der AUO in der Deutschen Krebsgesellschaft e. V., Kuno-Fischer-Str. 8, 14057 Berlin
3. Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie und Onkologie, Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover

pdf: NIVOSWITCH: Ein- und Ausschlusskriterien, Prüfzentren
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