Obstruktive Atemwegserkrankungen: Hemmung der raschen Muzinsekretion mit Protein Synaptotagmin-2

Forscher haben das nach eigenen Angaben erste Medikament zur Behandlung der unkontrollierten Sekretion von Muzinen in die Atemwege bei Asthma, Chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Mukoviszidose entwickelt.

„Mukus stellt ein großes Problem in der Lungenheilkunde dar, denn bei Menschen mit diesen häufigen Lungenerkrankungen kann zäher Schleim die Atemwege blockieren und Symptome verursachen, die von einem leichten Husten bis zu einer sehr schwerwiegenden Abnahme der Lungenfunktion reichen“, erklärt Dr. Burton Dickey, Professor für Pneumologie und einer der korrespondierenden Autoren der Studie. „Die meisten Medikamente gegen diese Erkrankungen wirken durch die Reduktion von Entzündungen oder die Erweiterung der Atemwege, damit die Betroffenen besser atmen können. Mukus aber ist das schwerwiegendste Problem. Mit unserer Forschung haben wir das erste Medikament geschaffen, das die Sekretion von Muzinen stoppen würde.“

Dickeys Labor begann vor rund 20 Jahren mit der Untersuchung der Muzinsekretion und identifizierte die beteiligten Schlüsselgene und -proteine, die zeigten, wie Synaptotagmin und ein SNARE-Komplex, ähnlich dem in Neuronen gefundenen, zum Schlüsselprozess der von Ca2+ getriggerten Membranfusion beitragen.

„Wir haben uns ein Bild davon gemacht, wie die Sekretionsmaschinerie aussah, und wir kannten alle wichtigen Akteure“, berichtet Dickey. „Sobald wir eine Vorstellung davon hatten, wie alle Teile zusammenwirken, haben wir festgestellt, dass Synaptotagmin-2 (Syt2) das beste Protein ist, um die Muzinsekretion zu blockieren, da es nur bei einem hohen Stimulationsniveau aktiviert wird. Daher sollte die Blockade der Aktivität von Syt2 eine plötzliche massive Muzinfreisetzung verhindern, ohne die langsame, stetige Muzinsekretion zu beeinträchtigen, die für die Gesunderhaltung der Atemwege erforderlich ist.“

In der neuen Studie, einer Gemeinschaftsarbeit des University of Texas MD Anderson Cancer Center, der Stanford University School of Medicine und der Universität Ulm, verifizierten die Forscher Syt2 als brauchbares therapeutisches Zielprotein in mehreren Arten präklinischer Modelle. Dr. Philip Jones, Vizepräsident von Therapeutics Discovery und Leiter des Institute for Applied Cancer Science, entwarf ein Kohlenwasserstoff-geklammertes Peptid – SP9 – um Syt2 zu blockieren. Dabei stütze er sich auf Strukturen, die von den Kollegen aus Stanford, darunter der Professor für Molekular- und Zellphysiologie Dr. Axel Brunger, entwickelt worden waren.

Bei geklammerten Peptiden handelt es sich um eine neuere therapeutische Entwicklung, bei der modifizierte Aminosäuren verwendet werden, die Kohlenwasserstoff-Querbrücken bilden, um ihre Struktur starr zu halten, damit sie an ein Proteinziel binden können und eine bessere Stabilität besitzen. Derart geklammerte Peptide wurden zur Behandlung anderer Erkrankungen wie Krebs verwendet, aber SP9 wäre das erste geklammerte Peptid, das als inhalatives Therapeutikum verwendet wird.

In einem rekonstituierten Systemmodell im Labor von Brunger in Stanford setzte Dr. Ying Lai SP9 ein, um die durch Ca2+ ausgelöste Membranfusion erfolgreich zu unterbrechen. Das Ulmer Labor von Prof. Manfred Frick wendete SP9, konjugiert an ein zellgängiges Peptid, bei kultivierten Epithelzellen an, um eine rasche Muzinsekretion zu hemmen. Das Dickey-Labor setzte dann eine aerosolisierte Version in einem Mausmodell ein, um die durch das Medikament reduzierte Muzinsekretion und Atemwegsblockade durch Mukus zu bestätigen. Die Wissenschaftler betonen, dass SP9 die langsame Freisetzung für die normale Muzinsekretion nicht beeinflusste.

„Ein inhalatives Medikament wie dieses könnte bei einer akuten Exazerbation von Atemwegserkrankungen helfen, indem es die schnelle Sekretion von Muzinen stoppt und dadurch die Produktion von zähem Mukus verhindert“, sagt Dickey. „Bei Asthma, COPD und Mukoviszidose hat sich gezeigt, dass hartnäckige Mukus-Plugs schwerste Erkrankungen auslösen. Jetzt haben wir ein Medikament, das sehr wichtig sein könnte, wenn es sich in klinischen Studien als wirksam erweist.“

Das geklammerte Peptid SP9 wird weiter verfeinert, bevor es in Studien am Menschen getestet wird, und könnte in einigen Jahren in klinische Studien eintreten.