Östrogenverlust nach der Menopause könnte Alzheimer-Risiko erhöhen

Der Verlust der hirneigenen Östrogenproduktion nach der Menopause könnte laut einer neuen US-amerikanischen Studie zu Veränderungen der extrazellulären Matrix im Gehirn beitragen und damit erklären, warum Frauen häufiger an Alzheimer erkranken.

Fast zwei Drittel der US-Amerikaner, die an Alzheimer (AD) erkrankt sind, sind Frauen; die Gründe dafür, warum Frauen anfälliger sind, sind jedoch noch immer nicht vollständig verstanden. Wissenschaftler vermuten schon seit Langem, dass der Verlust der hirneigenen Östrogenproduktion nach der Menopause den natürlichen Schutz des Gehirns vor Gedächtnisverlust und Neurodegeneration verringern könnte.

Hinweise auf geschlechtsspezifische Unterschiede

In der neuen Studie, die in der Fachzeitschrift „Aging Cell“ veröffentlicht wurde, untersuchten die Wissenschaftler junge und alte Mäuse beiderlei Geschlechts – sowohl mit als auch ohne Verlust von Östrogen im Gehirn. Der Östrogenmangel wurde durch das gezielte Ausschalten der Aromatase erzeugt, eines Schlüsselenzyms der Östrogenbiosynthese.

Besonders ältere weibliche Mäuse mit hirnspezifischem Östrogenmangel zeigten Störungen des räumlichen Arbeitsgedächtnisses sowie Veränderungen des Sozialverhaltens. Gleichzeitig fanden die Forschenden im Hippocampus deutliche Veränderungen der extrazellulären Matrix (EZM), einem molekularen Gerüst zwischen den Nervenzellen. So waren EZM-assoziierte Signalwege verstärkt aktiv, zudem zeigte sich eine erhöhte Expression mehrerer Matrix-Gene.

„Diese Studie zeigt uns, dass weibliche Individuen – im Gegensatz zu männlichen – im fortgeschrittenen Alter möglicherweise eine besondere Empfindlichkeit gegenüber dem Verlust der hirneigenen Östrogenproduktion aufweisen; dies könnte potenziell zu einem erhöhten Risiko für eine Alzheimer-Erkrankung beitragen“, erklärt die korrespondierende Autorin Dr. Hong Zhao, Forschungsprofessorin für Geburtshilfe und Gynäkologie in der Abteilung für Reproduktionswissenschaften und Medizin an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University (USA).

„Wir haben einige der bislang überzeugendsten Belege dafür erbracht, dass Östrogen für die Gedächtnisfunktion sowie für andere Aspekte der Stimmungsregulation im weiblichen Gehirn von entscheidender Bedeutung ist“, berichtet der leitende Autor Dr. Serdar Bulun, Leiter der Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie an der Feinberg School of Medicine sowie Arzt bei Northwestern Medicine. „Dies sollte Kliniker dazu anregen, sich der unverzichtbaren Rolle des Östrogens für das weibliche Gehirn stärker bewusst zu werden – denn ist das Gedächtnis erst einmal verloren, ist es unwiederbringlich dahin.“

Neuer Behandlungsansatz mit Fokus auf die extrazelluläre Matrix?

Aktuelle Anti-Amyloid-Therapien für Alzheimer, wie Lecanemab und Donanemab, können die abnorme Amyloid-Proteinablagerung im Gehirn, eines der zentralen pathologischen Kennzeichen der Erkrankung, entfernen. Es ist jedoch weiterhin unklar, inwieweit diese Therapien tatsächlich den Gedächtnisverlust verlangsamen oder die Alltagsfunktionen verbessern. Einige Studien zeigen geringe Vorteile, andere hingegen kaum klinisch relevante Verbesserungen.

Diese Erkenntnisse legen einen möglichen neuen Behandlungsansatz nahe, der auf die Wiederherstellung der unterstützenden Umgebung des Gehirns – der EZM – abzielt, um das Gedächtnis zu schützen und die Krankheit zu bekämpfen.

„Unsere Ergebnisse werden hoffentlich künftige Studien dazu anregen, besser zu verstehen, wie diese Matrix bei postmenopausalen Frauen verändert ist und wie dies möglicherweise eine Anfälligkeit für die Alzheimer-Krankheit begünstigen könnte“, so Zhao.

Östrogenproduktion vor und nach der Menopause

Vor der Menopause sind die Eierstöcke die Hauptquelle für Östrogen bei Frauen. Nach der Menopause sinkt der Östrogenspiegel rapide, und es werden nur noch geringe Mengen in anderen Körperteilen produziert, darunter Gehirn, Fettgewebe, Knochen, Muskeln, Blutgefäße und Brustgewebe. Bei Mäusen wird Östrogen lokal im Gehirn und im Fettgewebe der Gonaden männlicher Tiere synthetisiert, während es bei weiblichen Tieren überwiegend im Gehirn produziert wird.

Forschungen haben gezeigt, dass Frauen mit Alzheimer im Vergleich zu Frauen ohne Alzheimer möglicherweise noch niedrigere Östrogenspiegel im Gehirn aufweisen. Die aktuellen Ergebnisse liefern zusätzliche Hinweise, die diese Beobachtung stützen.

Welche Rolle spielt die Hormonersatztherapie?

Die Hormonersatztherapie (HRT), die den Östrogenspiegel wiederherstellt, wurde als mögliche Methode zum Schutz von Frauen vor Alzheimer untersucht. Klinische Studien lieferten jedoch uneinheitliche Ergebnisse. Einige Studien stellten fest, dass HRT das Gedächtnis und die kognitiven Funktionen verbesserte, während andere nur geringe oder sogar schädliche Auswirkungen zeigten, so Zhao. Diese Unterschiede könnten auf die Art der Hormonbehandlung, das Alter bei Behandlungsbeginn und Unterschiede im Studiendesign zurückzuführen sein.

„Es bedarf weiterer Forschung, um zu verstehen, wie Östrogen das weibliche Gehirn beeinflusst und warum Östrogenmangel das Alzheimer-Risiko bei Frauen erhöht“, erklärt Zhao. „Das Verständnis dieser Mechanismen könnte Forschern helfen, sicherere und effektivere HRT-Strategien zu entwickeln, um Alzheimer bei Frauen zu verhindern oder sein Fortschreiten zu verlangsamen.“

Wie wurde die Studie durchgeführt?

Die Forschenden nutzten gentechnisch veränderte Mausmodelle, bei denen das für die Östrogenproduktion wichtige Enzym Aromatase entweder im gesamten Körper oder gezielt im Gehirn fehlte. Anschließend untersuchten sie, wie sich dieser Östrogenverlust bei jungen und alten weiblichen sowie männlichen Mäusen auf Gedächtnis, Verhalten und Sozialverhalten auswirkt. Zusätzlich analysierten sie genomweite Veränderungen der Genaktivität im Hippocampus, einer für Lernen und Gedächtnis zentralen Hirnregion.

(lj/BIERMANN)

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