Olaparib beim biochemischen Prostatakrebs-Rezidiv mit HRR-Mutationen auch ohne ADT eine Option

Der PARP-Inhibitor Olaparib kann bei einem biochemischen Prostatakrebsrezidiv ohne begleitende Androgendeprivationstherapie (ADT) wirksam sein, wenn die Patienten Mutationen in Genen der Homologen Rekombinationsreparatur (HRR) wie BRCA2 aufweisen.

Dies geht aus einer klinischen Phase-II-Studie mit 51 Patienten hervor, die am Johns Hopkins Kimmel Cancer Center und drei weiteren Standorten durchgeführt wurde.

Die Studie wurde zu Männern durchgeführt, bei denen nach der chirurgischen Entfernung der Prostata Anzeichen eines Rezidivs auftraten, gemessen anhand eines hohen Spiegels des Prostataspezifischen Antigens (PSA). Nach der Behandlung mit Olaparib sank der PSA-Wert bei 13 Teilnehmern, darunter alle 11 mit BRCA2-Mutationen, um mindestens 50% – ein Zeichen dafür, dass ihre Krebserkrankung zurückging.

Ein Bericht über die Arbeit wurde am 22. August in „JAMA Oncology“ veröffentlicht. Die anderen teilnehmenden Zentren waren das University of Nebraska Medical Center in Omaha, das Allegheny Health Network Cancer Institute in Pittsburgh und das Thomas Jefferson University Hospital in Philadelphia.

Während die meisten Männer mit lokalisiertem Prostatakrebs durch eine Operation oder primäre Strahlentherapie geheilt würden, komme es bei bis zu 40% zu einem Rezidiv, gemessen am steigenden PSA-Wert, erklärt die leitende Studienautorin Dr. Catherine Handy Marshall, Assistenzprofessorin für Onkologie an der Johns Hopkins University in Baltimore, USA. Co-Studienleiter war der ehemalige Prostatakrebsexperte des Kimmel Cancer Center, Dr. Emmanuel Antonarakis, der jetzt stellvertretender Direktor für translationale Forschung am University of Minnesota Masonic Cancer Center ist. Er ist außerordentlicher Professor an der Johns Hopkins University.

Ein gängiger Behandlungsansatz bei wiederkehrendem Prostatakrebs ist die ADT. Viele Männer hielten sie jedoch nicht gern ein, da der Testosteronmangel zu Nebenwirkungen wie Hitzewallungen, Müdigkeit oder Gewichtszunahme führen kann, führte Marshall aus. „Wir haben eine Reihe von Studien durchgeführt, um Therapien für Prostatakrebs zu finden, die ohne Unterdrückung der Hormone funktionieren, um diese Nebenwirkungen zu vermeiden.“

Der PARP-Inhibitor Olaparib ist von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Behandlung von metastasiertem Prostatakrebs in Kombination mit einer Hormontherapie zugelassen. Bislang war aber nicht bekannt, ob das Medikament ohne die begleitende Hormonunterdrückung wirken würde, erklärte Marshall.

Die Forscher nahmen von 05/2017 bis 11/2022 insgesamt 51 Patienten in die Studie auf. Jeder Teilnehmer hatte nach einer radikalen Prostatektomie ein biochemisches Rezidiv. Unter den Teilnehmern galten 27 (53%) als Biomarker-positiv, was bedeutet, dass sie Mutationen in den HRR-Genen hatten. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von etwa 64 Jahren und einen medianen PSA-Basiswert von 2,8 ng/ml. Die meisten Teilnehmer hatten einen Gleason-Grad der Gruppe ≥3, was bedeutet, dass sie einen hochgradigen Tumor hatten. Etwa 86% der Teilnehmer hatten nach der Operation eine Strahlentherapie erhalten. Bei Patienten mit positiven Biomarkern waren Alterationen in BRCA2 am häufigsten (11 Patienten), gefolgt von Alterationen in den Genen ATM und CHEK2 (jeweils 6 Patienten).

Die Teilnehmer nahmen 2-mal täglich 300 mg Olaparib (ohne hormonelle Unterdrückung), bis sich ihr PSA-Basiswert verdoppelte, ihr Krebs sich gemäß Bildgebung oder anderen Anzeichen oder Symptomen verschlimmerte oder sie inakzeptable Nebenwirkungen/Toxizität durch das Medikament hatten. Die Dauer der Therapie variierte – in einigen Fällen habe sie mehr als zwei Jahre betragen, so Marshall.

Etwa die Hälfte (13/27 Patienten) in der Biomarker-positiven Gruppe hatte einen Rückgang des PSA um ≥50%, darunter alle 11 Patienten mit BRCA2-Mutationen. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 25 Monate. Die anderen beiden PSA-Reaktionen wurden bei Teilnehmern mit einer CHEK2-Mutation und einer ATM-Mutation beobachtet. Bei den 24 Männern in der Biomarker-negativen Gruppe wurden kein Ansprechens des PSA-Wertes beobachtet, was die Studienautoren zu dem Schluss führte, dass die Therapie für solche Patienten in Zukunft nicht in Betracht gezogen werden sollte.

Das mediane PSA-PFS (die Zeitspanne bis zur Verschlechterung des PSA-Spiegels) betrug insgesamt 19,3 Monate und in der Biomarker-positiven Subgruppe 22,1 Monate, verglichen mit 12,8 Monaten in der Biomarker-negativen Subgruppe. Das mediane metastasenfreie Überleben betrug insgesamt 32,9 Monate und in der Biomarker-positiven Subgruppe 41,9 Monate, verglichen mit 16,9 Monaten in der Biomarker-negativen Subgruppe.

Zudem lag die mediane Zeit bis zur nächsten Krebstherapie bei insgesamt 15,4 Monaten und bei 22,7 in der Biomarker-positiven Subgruppe, verglichen mit nur 2,4 Monaten in der Biomarker-negativen Untergruppe. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Olaparib waren Fatigue, Übelkeit und Leukopenie.

„Diese Studie ist ein Durchbruch, weil sie die erste Studie ist, die zeigt, dass ein nichthormonelles Medikament dauerhafte vollständige Remissionen bei Patienten mit Prostatakrebs-Rezidiv mit BRCA2-Mutationen – einem der aggressivsten Subtypen dieser Krankheit – herbeiführen kann“, erklärt Antonarakis. „Es ist ein echter Paradigmenwechsel, weil wir diesen Patienten jetzt eine nichthormonelle Präzisionstherapie anbieten können, die sicher und wirksam ist und gleichzeitig die durch Hormonmangel verursachten Nebenwirkungen vermeidet.“

Zu den Co-Autoren der Studie gehörten Jiayun Lu, Lia Oliveira, Hao Wang, Channing Paller, Mark Markowski, Samuel Denmeade, Serina King, Rana Sullivan, Mario Eisenberger, Michael Carducci und Tamara Lotan von Johns Hopkins. Weitere Co-Autoren waren von Veracyte in San Francisco.

Die Studie wurde von AstraZeneca, Foundation Medicine und Veracyte unterstützt. Marshall wurde vom National Cancer Institute (Grant P30 CA006973), der V Foundation, einem Robert A. Winn Career Development Award und der Prostate Cancer Foundation unterstützt. Antonarakis wurde teilweise vom National Institutes of Health/National Cancer Institute (Grant P30 CA077598) und dem Verteidigungsministerium (Grant W81XWH-22-2-0025) unterstützt. Marshall erhält Honorare von Tempus, Dendreon, ObsEva, Astellas, MashupMD und Community Health Marketing sowie Zuschüsse von AstraZeneca. Diese Beziehungen werden von der Johns Hopkins University gemäß ihren Richtlinien zur Vermeidung von Interessenkonflikten gemanagt.