Aneuploidie-Score sagt Therapieansprechen bei pädiatrischen Tumoren voraus

Forschende der Universität Birmingham (Großbritannien) haben einen neuen Biomarker für das Ansprechen auf eine bestimmte Form der Krebstherapie identifiziert, die bei Kindern mit Ewing-Sarkom und anderen Tumorarten zum Einsatz kommt.

Die Studie, bei der es sich um einen Phase-I/II-Behandlungsarm im Rahmen der eSMART-Studie handelt, wurde an der Cancer Research UK Clinical Trials Unit (CRCTU) durchgeführt. Sie umfasste 70 Patienten, von denen 66 in Großbritannien, Frankreich, den Niederlanden und Spanien behandelt wurden. Alle Studienteilnehmenden wiesen solide Tumoren auf, 36 hatten ein Ewing-Sarkom und 34 verschiedene andere Tumorarten wie Osteosarkom, Neuroblastom,
Rhabdomyosarkom, Nephroblastom, Medulloblastom und Plexus-choroideus-Karzinom.

Die Heilungschancen für diese Tumorarten sinken deutlich auf unter 30 Prozent, wenn sich der Krebs ausgebreitet hat oder wiederkehrt. Zum Zeitpunkt der Rekrutierung hatten die Patienten bereits mehrere Rezidive erlitten, und obwohl die Studie eine gewisse Reaktion hervorrufen konnte, wurde keine Heilung erwartet.

Vielmehr wollten die Forschenden herausfinden, ob die Kombination aus einer niedrigen Dosis Irinotecan (einem häufig bei pädiatrischen Krebserkrankungen eingesetzten Chemotherapeutikum) und einem PARP-Inhibitor (einem DNA-Reparaturhemmer, der bei der Behandlung verschiedener Krebsarten bei Erwachsenen verwendet wird) bei der Behandlung von pädiatrischen Krebserkrankungen verträglich und wirksam wäre. Die Forscher wollten zudem untersuchen, ob Tumoren mit Genveränderungen eine besondere Empfindlichkeit aufweisen, die zu einer fehlerhaften DNA-Reparatur beim Ewing-Sarkom führen könnte – einer Krebsart, bei der im Labor ähnliche Fehler in der DNA-Reparatur festgestellt wurden wie bei Krebserkrankungen bei Erwachsenen, die auf PARP-Inhibitoren ansprechen.

Besseres Ansprechen bei hohem Aneuploidie-Score

Die Studie ergab, dass zwölf Patienten über die verschiedenen Tumortypen hinweg von dieser Therapie profitierten, indem sie entweder mit einer teilweisen oder vollständigen Tumorschrumpfung ansprachen oder über mehr als sechs Monate hinweg eine stabile Erkrankung aufwiesen. Wichtig ist, dass Genveränderungen, die eine fehlerhafte DNA-Reparatur vorhersagten, oder das Ewing-Sarkom selbst keinen Nutzen aus der Therapie vorhersagten.

Entscheidend war jedoch, dass eine retrospektive Analyse der Tumoren der Patienten, die von der Therapie profitierten, und der Tumoren der übrigen 49 Patienten, die keinen Nutzen hatten, ergab, dass eine Aneuploidie des Tumorgenoms bei allen Patienten unterschiedlich verteilt war. Patienten, deren Krebserkrankungen einen hohen Aneuploidie-Score aufwiesen, profitierten signifikant häufiger von der Therapie.

Dr. Louise Hopkins, Leiterin des Studienmanagementteams des Children’s Cancer Trial Team an der Cancer Research UK Clinical Trials Unit, sagte: „Diese Studie ist ein bedeutender Durchbruch in der pädiatrischen Onkologie, da sie einen möglichen Fahrplan für die personalisierte Behandlung einiger der am schwersten zu behandelnden Krebserkrankungen im Kindesalter liefert.“ Ärzte könnten nun im Voraus feststellen, ob fortschrittliche Therapien – insbesondere PARP-Inhibitoren – bei einem bestimmten Kind wirksam sein werden.

Welches Potenzial haben PARP-Inhibitoren bei Kindern?

„Während die Behandlung mit spezifischen DNA-Reparatur-Inhibitoren wie PARP-Inhibitoren bei bestimmten Krebsarten bei Erwachsenen mit spezifischen Genveränderungen als Teil der Standardtherapie fest etabliert ist, haben wir solche spezifischen Krebsgruppen bei pädiatrischen Krebserkrankungen noch nicht identifiziert“, erklärte Dr. Susanne Gatz, außerordentliche klinische Professorin für pädiatrische Onkologie am Department of Cancer and Genomic Sciences der Universität Birmingham.

„Die Identifizierung eines hohen Aneuploidie-Scores als potenziellen Biomarker für den Nutzen von Studien mit DNA-Reparatur-Inhibitoren bei pädiatrischen Krebserkrankungen könnte zur Identifizierung einer solchen spezifischen Krebsgruppe führen. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um zu prüfen, ob sich diese Erkenntnis auf andere Studien mit DNA-Reparatur-Inhibitoren übertragen lässt, und um den Zusammenhang zwischen einem hohen Aneuploidie-Score und dem Behandlungsnutzen besser zu verstehen.“