Osteoporose: Neues Ziel-Gen für die Behandlung identifiziert

Laut einer Studie von Forschern der Tokyo University of Science, Japan, kann das Gen Gprc5a als neues therapeutisches Ziel bei der Entwicklung von Behandlungen gegen Osteoporose verfolgt werden.

Obwohl der Knochenumbau durch Osteoblasten und Osteoklasten für die Aufrechterhaltung der Skelettgesundheit von entscheidender Bedeutung ist, kann die Parathormon(PTH)-induzierte Osteoklastendifferenzierung die Wirksamkeit der Behandlung bei Osteoporosepatienten beeinträchtigen. Die genauen molekularen Mechanismen, die der dualen Wirkung von PTH-Signalen beim Knochenumbau zugrunde liegen, sind jedoch noch nicht ausreichend bekannt.

Um diese Lücke zu schließen, führte ein Forscherteam um Prof. Tadayoshi Hayata von der Tokyo University of Science eine Reihe von Experimenten durch, um arzneimittelwirksame Zielgene zu identifizieren, die der PTH-Signalübertragung in Osteoblasten nachgeschaltet sind. Die Ergebnisse der Forschung wurden in dem „Journal of Cellular Physiology“ veröffentlicht.

Untersuchungen mit dem Wirkstoff Teriparatid

Die Forscher behandelten kultivierte Maus-Osteoblastenzellen und Mäuse mit Teriparatid. Anschließend bewerteten sie die durch PTH induzierten Veränderungen der Genexpression sowohl in den kultivierten Zellen als auch in den aus den Oberschenkelknochen der behandelten Tiere isolierten Knochenzellen mit Hilfe einer fortgeschrittenen RNA-Sequenzanalyse. Unter mehreren hochregulierten Genen identifizierten sie ein neues PTH-induziertes Gen (Gprc5a), das für einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor kodiert, der bereits früher als therapeutisches Ziel erforscht worden war. Seine genaue Rolle bei der Osteoblastendifferenzierung war jedoch noch nicht vollständig geklärt, heißt es in der Studie.

Hayata kommentiert die Untersuchung: „Teriparatid wird als ein Medikament eingestuft, das die Knochenbildung fördert, aber auch die Knochenresorption, was die Knochenbildung einschränken kann. Das volle Ausmaß seiner pharmakologischen Wirkung ist jedoch noch unbekannt.“

Es ist bekannt, dass die PTH-Induktion die Signalwege zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und Proteinkinase C (PKC) aktiviert. Interessanterweise stellte das Team fest, dass neben der PTH-Induktion auch die Aktivierung von cAMP und PKC zu einer Überexpression von Gprc5a führte, wenn auch in geringerem Ausmaß, was die mögliche Beteiligung anderer molekularer Wege unterstreicht. Bemerkenswert ist, dass die Hochregulierung von Gprc5a durch die Hemmung der Transkription unterdrückt wurde, aber durch die Unterdrückung der Proteinsynthese unbeeinflusst blieb. Das deute darauf hin, dass Gprc5a schon früh als Reaktion auf die PTH-Signalisierung transkribiert werden könnte und als direktes Zielgen dient, so die Autoren.

Darüber hinaus untersuchten die Forscher die Auswirkungen der Herunterregulierung von Gprc5a auf die Proliferation und Differenzierung von Osteoblasten. Während die PTH-Induktion allein keinen Einfluss auf die Zellproliferation hatte, führte die Herunterregulierung von Gprc5a zu einem Anstieg der Expression von Genen, die mit dem Zellzyklus zusammenhängen, und von Osteoblasten-Differenzierungsmarkern. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Gprc5a die Proliferation und Differenzierung von Osteoblasten unterdrückt.

Forscher identifizieren Activin receptor-like kinase 3

Bei einer genaueren Untersuchung der molekularen Mechanismen, die den Wirkungen von Gprc5a bei der PTH-induzierten Osteogenese zugrunde liegen, identifizierten die Forscher Activin receptor-like kinase 3 (ALK3) – einen Rezeptor für den Knochenmorphogeneseprotein-Signalweg (BMP) – als einen Interaktionspartner von Gprc5a. Im Einklang mit ihrer Vermutung führte die Überexpression von Gprc5a tatsächlich zu einer Unterdrückung der BMP-Signalübertragung über Rezeptoren wie ALK3.

Insgesamt, so die Autoren, zeigen diese Ergebnisse, dass Gprc5a – ein neuartiges induzierbares Zielgen von PTH – die Proliferation und Differenzierung von Osteoblasten negativ reguliert, indem es die BMP-Signalübertragung teilweise unterdrückt. Gprc5a könne daher als neues therapeutisches Ziel bei der Entwicklung von Behandlungen gegen Osteoporose verfolgt werden.