Osteosarkom: Aufhebung der Immunbremse verbessert CAR-T-Zell-Therapie

Wissenschaftler des St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis (USA) haben entdeckt, dass die Entfernung des Gens für Regnase-1 aus gentechnisch veränderten Immunzellen deren Wirksamkeit bei der Behandlung rezidivierter Osteosarkome erhöht.

Für Osteosarkome im Kindesalter besteht ein großer klinischer Bedarf an neuen Therapien, da es nur wenige wirksame Behandlungen für Rezidive gibt. Der vorgestellte Ansatz verbesserte in präklinischen Modellen die Fähigkeit der Zellen, das Wachstum von Osteosarkomen zu kontrollieren und Lungenmetastasen zu verhindern. Die Ergebnisse unterstützen die Entwicklung einer klinischen Studie der frühen Phase und wurden am 25. August in „Cell Reports Medicine“ veröffentlicht.

Die CAR-T-Zell-Therapie hat bei einigen rezidivierten Leukämien im Kindesalter Erfolge gezeigt, war aber bislang bei soliden Tumoren, einschließlich Osteosarkomen, weniger wirksam. Ein wesentlicher Grund dafür ist, dass die Tumormikroumgebung die krebshemmende Immunantwort unterdrücken und die Funktionsfähigkeit der CAR-T-Zellen beeinträchtigen kann.

Um diese Hürden zu überwinden, entfernte die Forschergruppe von St. Jude das Gen für Regnase-1 (das normalerweise als „Bremse“ der Immunfunktion wirkt) aus CAR-T-Zellen und testete die modifizierten Zellen anschließend in Mausmodellen des Osteosarkoms.

„Wir beobachteten, dass CAR-T-Zellen ohne Regnase-1 Tumore kontrollierten und Lungenmetastasen in Osteosarkom-Modellen verhinderten“, erläuterte Dr. Stephen Gottschalk, Leiter der Abteilung für Knochenmarktransplantation und Zelltherapie am St. Jude Children’s Research Hospital. „Diese Ergebnisse sind besonders vielversprechend, da die Ausbreitung von Krebs in die Lunge eine Hauptursache für die Sterblichkeit bei einem Rezidiv ist und sich in der Vergangenheit als schwer behandelbar erwiesen hat.“

Gottschalk ist außerdem Co-Direktor des St. Jude Center of Excellence for Pediatric Immuno-Oncology (CEPIO) gemeinsam mit Dr. Hongbo Chi, Leiter der Abteilung für Immunologie. Chis Vorarbeiten zur Regnase-1 und die Zusammenarbeit der Labore von Gottschalk und Chi im Rahmen des CEPIO führten zu den Ergebnissen der aktuellen Studie, an der Gottschalk und Chi als korrespondierende Autoren beteiligt sind.

„Wir freuen uns sehr über diese vielversprechenden präklinischen Ergebnisse für Regnase-1-Knockout-CAR-T-Zellen“, unterstrich Chi. „Wir haben eine grundlegende Forschungserkenntnis in präklinische Modelle überführt, die sich als äußerst erfolgreich erwiesen haben, und entwickeln sie nun zu einer klinischen Studie weiter.“ Das Team von St. Jude führt über das CEPIO eine klinische Studie der frühen Phase durch, um den Ansatz zu testen.

Modifizierte CAR-T-Zellen verändern die Tumormikroumgebung

In präklinischen Osteosarkom-Modellen überlebten fast alle Mäuse, die mit humanen Regnase-1-Knockout-CAR-T-Zellen behandelt wurden. Im Gegensatz dazu erlagen unbehandelte Mäuse und Mäuse, die mit konventionellen CAR-T-Zellen gegen dasselbe krebsrelevante Protein B7-H3 behandelt wurden, der Krankheit. Monate später, als Forscher den überlebenden Mäusen erneut Osteosarkom-Zellen verabreichten, stießen diese den Tumor weiterhin ab. Dies deutet darauf hin, dass der Regnase-1-Knockout es den humanen CAR-T-Zellen ermöglichte, dauerhafte Langzeitwirkungen zu erzielen.

Die Wissenschaftler vermuten, dass die Verbesserung nicht nur auf eine optimierte Funktion der CAR-T-Zellen zurückzuführen ist – die modifizierten Zellen veränderten auch ihre Umgebung.

„Wir stellten fest, dass unsere modifizierten CAR-T-Zellen einen umfassenden Einfluss auf die Tumormikroumgebung hatten“, erklärte Erstautor Dr. Adeleye Adeshakin vom Department für Knochenmarktransplantation und Zelltherapie. „Sie verhinderten nicht nur ihre eigene Suppression, sondern aktivierten auch andere Immunzellen, die in den Tumor eindrangen.“

Neben der Erhöhung der Anzahl der Immunzellen führte die Therapie zu erhöhten Konzentrationen chemischer Signale, die das Immunsystem aktivieren. Gleichzeitig reduzierte sie die Anzahl und Signalwirkung immunsuppressiver Zellen. Zusammengenommen stellten diese Veränderungen eine umfassende Aktivierung des Immunsystems gegen Krebs innerhalb der Tumormikroumgebung dar, die dazu beitragen könnte, bisherige Einschränkungen dieser Therapie zu überwinden.

Krebs mit systemischen Lösungen bekämpfen

„Früher betrachteten viele von uns, mich eingeschlossen, Krebs als ein einzelnes erkranktes Organ, das man gezielt angreifen und zerstören kann“, sagte Gottschalk. „Unsere Studie untermauert die Annahme, dass Krebs eine systemische Erkrankung ist. Regnase-1-Knockout-CAR-T-Zellen verändern das gesamte Immunsystem und führen zu einer deutlich effektiveren Anti-Krebsreaktion. Das zeigt, wichtig systemische Lösungen sind, um diese Immuntherapien für Kinder mit diesen Krankheiten zu verbessern.“

Die Studie wurde durch Fördermittel des National Cancer Institute (P30CA021765, T32CA272387, R35CA253188, U01CA281868, R01AI140761, R01CA292466 und R01CA288967), des Nationalen Instituts für Allergie und Infektionskrankheiten (U01AI176470), des St. Jude Collaborative Research Consortium on Novel Gene Therapies for Sickle Cell Disease und der American Lebanese Syrian Associated Charities (ALSAC), der Spenden- und Aufklärungsorganisation von St. Jude.