Parkinson: ATP stabilisiert vesikuläre Dopamin-Speicherung und schützt Neurone

Eine neue Parkinson-Studie zeigt, wie gestörte vesikuläre Speicherung des Botenstoffs Dopamin in Neuronen toxische Prozesse auslöst – und wie einfache Gabe von ATP diese reparieren kann.

Parkinson zerstört schrittweise Dopamin-produzierende Neurone in einem bestimmten Bereich des Mittelhirns, was Zittern, Steifheit und Bewegungsstörungen verursacht. Zwei zentrale Merkmale sind die Ansammlung des Eiweißes α-Synuclein zu Lewy-Körperchen und der Verlust von Nervenzellen mit dem Botenstoff Dopamin. „Dopamin oxidiert zu giftigen Stoffen und schädigt die Nervenzellen nachhaltig, wenn es nicht richtig in Vesikel verpackt wird – doch die Ursache für eine solch gestörte Dopamin-Verpackung war bislang unklar“, erklärt Lena Burbulla, Professorin für Stoffwechselbiochemie an der medizinischen Fakultät der LMU und Mitglied im Exzellenzcluster SyNergy. Sie ist Leiterin einer kürzlich im Fachmagazin „Science Advances“ veröffentlichten Studie.

Nervenzellen aus Stammzellen unter die Lupe genommen

Die Forschenden verwandelten darin induzierte pluripotenten Stammzellen (iPSCs) eines Parkinson-Patienten mit einer Veränderung im DJ-1-Gen sowie gentechnisch veränderte iPSCs, denen das Gen DJ-1 fehlt, in Nervenzellen. „Der Mangel an DJ-1 führt zu Energieproblemen, die in vielen Varianten von Parkinson vorkommen“, erklärt Burbulla. Mit hochpräziser Protein-Analyse, moderner Bildgebung und empfindlichen Dopamin-Sensoren deckte das Forschungsteam auf, wie Dopamin in den Zellen falsch „verpackt“ wird.

Dopamin wird zum Zellgift

Das Protein VMAT2, das für die sichere vesikuläre Speicherung von Dopamin verantwortlich ist, funktioniert nicht richtig in Parkinson-Nervenzellen: Es nimmt zu wenig Dopamin auf – zum Einen, weil Energie in Form von ATP (Adenosintriphosphat) fehlt; zum Anderen, da zu wenig VMAT2 von der Zelle hergestellt wird. Dadurch oxidiert Dopamin letztendlich zu Giftstoffen. Entscheidend ist dabei auch, dass sich fehlgefaltetes α-Synuclein-Protein anhäuft – wahrscheinlich eine Folge des oxidierten Dopamins, welches Proteine binden und deren Akkumulation fördern kann. Wie die Forschenden zeigen konnten, reparierte eine einfache ATP-Gabe die vesikuläre Speicherung von Dopamin und stoppte die Schäden.

Therapeutisches Potenzial

„Diese Entdeckung verbindet Energie-Mangel mit Dopamin-Verpackung und Nervenzell-Vulnerabilität – ein neuer Mechanismus für Parkinson“, beschreibt Burbulla. Sie zeige, dass intaktes VMAT2 und sichere Speicherung von Dopamin in Vesikeln zentrale Schutzfaktoren für Mittelhirn-Nervenzellen sind und deren Erhalt die Pathologie bremsen könnte. „iPSC-basierte Krankheitsmodellierung ermöglicht zukünftige Therapietests direkt in Patientenzellen und beschleunigt die Translation von Labor zu Klinik.“

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