PCOS: Dysreguliertes epigenetisches Gedächtnis in frühen Embryonen liefert neue Hinweise zur Vererbung

Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, dass Embryonen von Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) ein ausgeprägtes „epigenetische Gedächtnis“ besitzen, das erklären könnte, warum die Krankheit mitunter häufig vorkommt.

Obwohl PCOS als eine der Hauptursachen für Unfruchtbarkeit gilt, sind die genauen Ursachen und Vererbungsmechanismen noch unklar. Die von Erstautor Dr. Qianshu Zhu geleitete Studie analysierte Eizellen und Präimplantationsembryonen von 133 PCOS-Patientinnen und 95 unfruchtbaren Frauen ohne PCOS, die sich einer Fruchtbarkeitsbehandlung unterzogen. Das Team nutzte Ultra-Low-Input-Sequenzierung, um sowohl die Genaktivität als auch epigenetische Veränderungen zu analysieren.

Die neuen Studienergebnisse wurden auf der 41. Jahrestagung der European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE 2025) vorgestellt und in der Fachzeitschrift „Human Reproduction“ veröffentlicht.

Signaleübertragung vor der Einnistung

Die Forschung ergab weitreichende Störungen in der Aktivität von Genen, die für die frühe embryonale Genomaktivierung, Stoffwechselprozesse, epigenetische Regulation und Chromatinstruktur in Embryonen von Frauen mit PCOS verantwortlich sind. Diese Störungen betrafen auch Retrotransposons und verdeutlichen laut den Autoren, wie sehr die frühe Entwicklungsprogrammierung beeinträchtigt wird.

Diese Anomalien standen in engem Zusammenhang mit unregelmäßigen Mustern dreier Histonmarkierungen, die eine Schlüsselrolle bei der Steuerung der Genexpression spielen: H3K27me3, H3K4me3 und H3K9me3. „Bedeutend ist, dass etwa die Hälfte der abnormalen H3K27me3-Signaturen, die wir in Embryonen am dritten Tag beobachteten, bereits in der Eizelle vorhanden waren“, erklärt Zhu. „Das deutet darauf hin, dass bereits vor der Einnistung ein epigenetisches Signal von der Mutter an den Embryo weitergegeben wird.“

Die Behandlung betroffener Embryonen in vitro mit zwei PRC2-Inhibitoren (EED226 und Valemetostat) reduzierte die abnormalen H3K27me3-Werte und stellte die normale Genaktivität teilweise wieder her. Dies deutet auf einen potenziellen therapeutischen Ansatz zur Korrektur epigenetischer Ungleichgewichte hin. „Wir waren überrascht, dass H3K27me3, eine Histonmarkierung, die vor allem in der Krebsbiologie bekannt ist, auch ein vererbter Treiber von PCOS sein könnte“, so Zhu.

Derzeit konzentriert sich die PCOS-Diagnostik auf Hormonspiegel und Eierstockmorphologie. Epigenetische Profile, insbesondere von H3K27me3, könnten diese Instrumente künftig ergänzen und eine frühere Risikobewertung für Nachkommen betroffener Mütter ermöglichen, so die Forscher. Bei assistierten Reproduktionstechnologien (ART) könnten H3K27me3-Muster sogar als Biomarker für die Embryonenauswahl während der IVF dienen und so möglicherweise den Erfolg von Fruchtbarkeitsbehandlungen verbessern.

Langzeiteffekte nicht nachgewiesen

Zhu wies darauf hin, dass die Arbeit auf im Labor gezüchteten Embryonen basiert und noch keine Langzeiteffekte bei Kindern nachgewiesen werden konnten. Der nächste Schritt des Teams besteht darin, die Ergebnisse in Mausmodellen zu validieren, indem die Gene Kdm6a und Kdm6b, die H3K27me3 entfernen, deaktiviert werden, um zu untersuchen, ob die Nachkommen PCOS-ähnliche Merkmale entwickeln. „Wenn wir bestätigen, dass die Veränderung dieser Histonmarkierungen PCOS-Merkmale in der nächsten Generation verändert, haben wir ein wirksames Ziel für die Prävention“, sagte er.