Polyzystische Nierenkrankheit: Genome Editing könnte ADPKD-Therapie verbessern

Forscher der Mayo Clinic (USA) haben in einem Tiermodell eine neuartige Genome-Editing-Therapie entwickelt, die eine genetische Mutation direkt korrigiert, die für die autosomal-dominante polyzystische Nierenkrankheit (ADPKD) verantwortlich ist.

Die ADPKD ist eine genetische Nierenerkrankung, die durch Mutationen der Gene PKD1 und PKD2 verursacht wird und durch die Entwicklung von Nierenzysten und extra-renalen Komplikationen gekennzeichnet ist. Kürzlich wurde mit dem Einsatz von Adeno-assoziierten Viren (AAV) zur CRISPR-Cas9-Geneditierung ein neuer Ansatz zur Behandlung erblicher Krankheiten entwickelt. Die Anwendung dieser Technologie bei Nierenerkrankungen in vivo ist jedoch mit Herausforderungen verbunden, informieren die Autoren.

In ihrer neuen Studie adaptierten sie eines der Gen-Editing-Systeme, den Adenin-Basen-Editor (ABE9), um einen breit exprimierten und einen nierenspezifischen, Promotor-vermittelten Basen-Editor zu entwickeln. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht.

Verzögerung des Zystenwachstums beobachtet

Die Wissenschaftler testeten die Auswirkungen dieser beiden Systeme, die mittels AAV9 übertragen werden, auf die Prävention der Erkrankung bei humanisierten Pkd1RC/RC-Mäusen, die eine Arginin (R)-zu-Cystin (C)-Mutation tragen, welche eine Mutation bei ADPKD-Patienten nachahmt.

Es zeigte sich, dass eine Dosis der breit exprimierten dualen ABE9-AAV9-Behandlung die pathogene Variante in Nieren, Herzen und Lebern korrigiert und zu einer Verzögerung des Zystenwachstums, einer Verringerung der Herzhypertrophie und einer Verbesserung der Leberfunktion führt.

Um die Spezifität des Basen-Editor-Systems in den Nieren zu bestätigen, zeigten die Forscher, dass eine Dosis der nierenspezifischen Promotor-vermittelten Dual-ABE9-AAV9-Behandlung die Pkd1-Genmutation in der Niere, nicht aber im Herzen, korrigiert. Das führte zu einer Verzögerung des Zystenwachstums in Pkd1RC/RC-Nieren.

Die Behandlung mit ABE9-Basen-Editoren, die entweder durch den breit exprimierten oder den nierenspezifischen Promotor vermittelt werden, erhöhte die Überlebensrate von Pkd1RC/null-Mäusen.

Behandlung spezifischer Organe

Laut den Autoren ist das eine vielversprechende Strategie der Verwendung des Basen-Editors zur gezielten Behandlung spezifischer Organe. „Die präzise Kontrolle darüber, wo die Genomeditierung stattfindet, ist entscheidend“, kommentiert Co-Studienleiter Dr. Xiaogang Li die Forschungsergebnisse. „So können wir den Nutzen maximieren und gleichzeitig das Risiko minimieren“, fügt er hinzu.

Und weiter: „Sollten sich diese Ansätze erfolgreich auf den Menschen übertragen lassen, könnten sie den Bedarf an chronischer Medikation reduzieren oder sogar eliminieren, das Nierenversagen verzögern und die Lebensqualität von Patienten mit ADPKD deutlich verbessern.“

(ri/BIERMANN)